Подавление экспрессии печёночного фактора XII с помощью GalNAc-siRNA ALN-F12 предотвращает тромбоз у мышей без нарушения гемостаза

Введение: Плазменный фактор XII (FXII) играет ключевую роль в контактной активации, регулируя в конечном счёте калликреин-кининовую систему и внутренний путь свертывания. Растущее число данных свидетельствует о том, что ингибирование FXII может предотвращать тромбоз. Поскольку FXII, по-видимому, не участвует в регуляции гемостаза, его таргетное подавление представляет собой перспективную стратегию профилактики патологического тромбообразования без типичного для антикоагулянтов риска кровотечений. С этой целью был разработан исследуемый препарат на основе РНК-интерференции ALN-F12, вводимый подкожно и направленный на мРНК F12 в печени.

Цель: Изучить антитромботические и гемостатические эффекты снижения уровня FXII под действием ALN-F12 в моделях тромбоза и гемостаза у грызунов.

Методы: Однократную дозу ALN-F12 вводили подкожно мышам линии C57Bl/6. После достижения стабильного снижения уровня FXII оценивали влияние препарата на тромбоз в моделях артериального тромбоза, индуцированного хлоридом железа, и венозного тромбоза, вызванного электролитическим повреждением, а также на гемостаз в моделях повреждения подкожной вены и кровотечения после ампутации кончика хвоста.

Результаты: Введение ALN-F12 приводило к дозозависимому снижению содержания мРНК F12 в печени и белка FXII в плазме. У мышей ALN-F12 дозозависимо уменьшал накопление тромбоцитов и фибрина в модели венозного тромбоза после электролитического повреждения, а также сокращал время до окклюзии в модели артериального тромбоза, индуцированного хлоридом железа. При максимальной исследованной дозе ALN-F12 — 10 мг/кг — уровень FXII снижался более чем на 95%, а отложение фибрина уменьшалось примерно в 10 раз. В моделях гемостаза снижение уровня FXII более чем на 95% не влияло на длительность кровотечения или объём кровопотери.

Выводы: В моделях тромбоза и гемостаза у грызунов снижение уровня плазменного фактора XII под действием ALN-F12 обеспечивало антитромботический эффект без повышения риска кровотечения.