Ингибиторы PARP: клиническая значимость, механизмы действия и резистентность опухолей

Семейство поли(АДФ-рибозо)полимераз (PARP) выполняет множество важных функций в клеточных процессах, включая регуляцию транскрипции, апоптоза и ответа на повреждение ДНК. PARP1 обладает поли(АДФ-рибозо)полимеразной активностью и при активации повреждением ДНК присоединяет разветвленные цепи поли(АДФ-рибозы), облегчая рекрутирование других белков репарации и способствуя восстановлению одноцепочечных разрывов ДНК. Ингибиторы PARP (PARPi) стали первыми противоопухолевыми препаратами, которые специфически нацелены на ответ на повреждение ДНК при раке молочной железы и яичников с мутациями BRCA1/2. С тех пор существенно расширилось понимание механизмов, благодаря которым опухоли становятся чувствительными к ингибиторам PARP, а также применение PARPi для лечения ряда других злокачественных новообразований. В настоящем обзоре рассмотрены последние достижения в понимании предполагаемых механизмов действия PARPi, биомаркеров ответа опухоли на PARPi, клинических успехов терапии PARPi, включая потенциал комбинированных схем, и механизмов резистентности опухолей.