Бевацизумаб усиливает противоопухолевую эффективность инфигратиниба при гепатоцеллюлярной карциноме

Каскад сигнала фибробластного фактора роста (FGF) относится к ключевым сигнальным путям при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК). Показано, что FGF усиливает развитие ГЦК и ангиогенез, опосредованные сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF), а также потенциально способствует развитию устойчивости к препаратам, направленным на VEGF/рецептор VEGF (VEGFR). Поэтому новые препараты, воздействующие на сигнальный путь FGF/рецептора FGF (FGFR), могут усиливать действие препаратов, направленных на VEGF, и/или преодолевать первичную или приобретённую устойчивость к ним при ГЦК. Мышам с опухолями с высоким и низким уровнем FGFR назначали инфигратиниб (панингибитор киназ FGFR) и/или бевацизумаб (ингибитор ангиогенеза). Противоопухолевую активность каждого препарата оценивали отдельно и в комбинации. Также изучали сосудистую сеть опухоли, внутриопухолевую гипоксию и нижестоящие мишени сигнального пути FGFR. Комбинация инфигратиниба с бевацизумабом оказывала синергическое ингибирующее действие на рост и инвазию опухоли, а также на метастазирование в лёгкие и значительно увеличивала общую выживаемость мышей с FGFR-зависимой ГЦК. Комбинация инфигратинаба с бевацизумабом стимулировала апоптоз и подавляла пролиферацию клеток, что сопровождалось повышением уровня p27 и снижением экспрессии FGFR2–4, p-FRS-2, p-ERK1/2, p-p70S6K/4EBP1, Cdc25C, survivin, p-Cdc2 и p-Rb. Комбинация инфигратиниба с бевацизумабом может принести терапевтическую пользу подгруппе пациентов с ГЦК и FGFR-зависимыми опухолями. Высокий уровень FGFR2/3 может служить потенциальным биомаркером для отбора пациентов на лечение комбинацией инфигратиниба с бевацизумабом.