Многофункциональные внутриклеточные матриксные металлопротеиназы: роль в патогенезе заболеваний

Матриксные металлопротеиназы (MMP) — цинк-зависимые эндопептидазы, первоначально обнаруженные как протеазы, расщепляющие внеклеточные белки. Однако за последние 20 лет были выявлены внутриклеточные функции MMP, и исследования этого нового аспекта их биологии значительно расширились. MMP-2 стала первой металлопротеиназой этого семейства, для которой была продемонстрирована важная внутриклеточная роль: при повреждении кардиомиоцитов, вызванном окислительным стрессом, она расщепляет несколько саркомерных белков. Помимо MMP-2, в настоящее время известно ещё как минимум 11 MMP, функционирующих внутри клеток: MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-14, MMP-23 и MMP-26. Эти внутриклеточные MMP локализуются в различных клеточных компартментах, включая цитозоль, саркомеры, митохондрии и ядро. Внутриклеточные MMP участвуют в патогенезе различных заболеваний, включая сердечно-сосудистые и почечные заболевания, воспалительные процессы и злокачественные новообразования. Они также оказывают противовирусное и бактерицидное действие. Интересно, что MMP могут действовать внутри клеток как протеазозависимыми, так и протеазонезависимыми механизмами. В этом обзоре рассматриваются внутриклеточные механизмы активации MMP, многочисленные варианты их субклеточной локализации, субстраты и роль при различных патологических состояниях. Также обсуждаются перспективные направления исследований MMP и необходимость использовать знания об их внутриклеточных мишенях и механизмах действия для разработки таргетных ингибиторов.