COVID-19 и Toll-подобный рецептор 4 (TLR4): SARS-CoV-2 может связываться с TLR4 и активировать его, повышая экспрессию ACE2, что облегчает проникновение вируса и вызывает гипервоспаление

Причины смертельных исходов при COVID-19 включают дыхательную и сердечную недостаточность, а также сепсис и полиорганную недостаточность. TLR4 — это рецептор врождённого иммунитета на поверхности клеток, который распознаёт молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (PAMP), в том числе вирусные белки, и запускает выработку интерферонов I типа и провоспалительных цитокинов для борьбы с инфекцией. Он экспрессируется как на иммунных, так и на резидентных клетках тканей. ACE2, рассматриваемый как рецептор проникновения SARS-CoV-2 в клетку, присутствует лишь примерно на 1–2% клеток лёгких либо характеризуется низким уровнем экспрессии в лёгочной ткани; кроме того, недавно было высказано предположение, что спайковый белок имеет наиболее сильное взаимодействие белок–белок с TLR4. В настоящем обзоре обобщены и сопоставлены данные о прямом и опосредованном связывании SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2 с TLR4, а также аналогичные примеры взаимодействия других вирусов с этим рецептором. Совокупность этих данных помогает объяснить патофизиологию COVID-19. Мы предлагаем модель, согласно которой гликопротеин шиповидных отростков SARS-CoV-2 связывается с TLR4 и активирует его сигнальный путь, повышая экспрессию ACE2 на поверхности клеток и облегчая проникновение вируса. SARS-CoV-2 также разрушает альвеолярные клетки II типа, секретирующие лёгочный сурфактант, который в норме снижает поверхностное натяжение на границе воздух–ткань и блокирует TLR4 в лёгких; это способствует развитию ОРДС и воспаления. Кроме того, индуцированные SARS-CoV-2 миокардит и поражение нескольких органов могут быть обусловлены активацией TLR4, нарушением его сигнального пути и гипервоспалением у пациентов с COVID-19. Таким образом, TLR4 вносит существенный вклад в патогенез SARS-CoV-2-инфекции, а его чрезмерная активация вызывает затяжной или избыточный ответ врождённого иммунитета. TLR4 представляется перспективной терапевтической мишенью при COVID-19. Поскольку антагонисты TLR4 ранее изучались в клинических испытаниях при сепсисе и в других ситуациях, связанных с вирусными инфекциями, мы предлагаем провести клинические исследования антагонистов TLR4 для лечения тяжёлого COVID-19. Перспективными также представляются продолжающиеся клинические исследования препаратов лёгочного сурфактанта при COVID-19, поскольку они также блокируют TLR4.