HMGB1 регулирует ферроптоз через путь Nrf2 в мезангиальных клетках в ответ на высокую концентрацию глюкозы

Ферроптоз — новый тип программируемой клеточной гибели, участвующий в воспалении и окислительном стрессе при различных заболеваниях человека, включая диабетическую болезнь почек. В настоящем исследовании изучали роль высокомобильного белка группы 1 (HMGB1) в регуляции ферроптоза в мезангиальных клетках в ответ на высокую глюкозу. По сравнению со здоровым контролем у пациентов с диабетической нефропатией (ДН) были значительно повышены уровни ферритина сыворотки, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), активных форм кислорода (АФК), малонового диальдегида (МДА) и HMGB1, что сопровождалось нарушением экспрессии молекул, связанных с ферроптозом, включая длинноцепочечную ацил-КоА-синтетазу 4 (ACSL4), простагландин-эндопероксид-синтазу 2 (PTGS2), НАДФН-оксидазу 1 (NOX1) и глутатионпероксидазу 4 (GPX4). Эксперименты in vitro показали, что эрстатин и высокая глюкоза индуцируют ферроптоз в мезангиальных клетках. Подавление HMGB1 восстанавливало пролиферацию клеток, предотвращало образование АФК и ЛДГ, снижало уровни ACSL4, PTGS2 и NOX1 и повышало уровень GPX4 в мезангиальных клетках. Кроме того, у пациентов с ДН и в мезангиальных клетках под действием высокой глюкозы снижался уровень ядерного фактора, родственного фактору 2 эритроидной линии (Nrf2), и происходила транслокация HMGB1. Нокдаун HMGB1 подавлял индуцированную высокой глюкозой активацию оси TLR4/NF-κB и усиливал экспрессию Nrf2, а также его нижестоящих мишеней, включая HO-1, NQO-1, GCLC и GCLM. В совокупности эти данные свидетельствуют, что HMGB1 регулирует индуцированный глюкозой ферроптоз в мезангиальных клетках через путь Nrf2.