Плазменный p-tau231: новый биомаркер начинающейся патологии болезни Альцгеймера

Количественное определение фосфорилированного тау в биологических жидкостях — спинномозговой жидкости (СМЖ) или плазме — показало большой потенциал для выявления патофизиологических изменений при болезни Альцгеймера (БА). Тау, фосфорилированный по треонину 231 (p-tau231), — биомаркер, который уже определяют в СМЖ, однако его пригодность в качестве маркера крови пока не изучена. Мы разработали ультрачувствительный метод анализа отдельных молекул (Simoa) для количественного определения p-tau231 в плазме и проверили его в четырёх независимых когортах (n = 588) в разных клинических условиях, включая весь спектр БА и нейродегенеративные заболевания, не связанные с БА. Плазменный p-tau231 позволял выявлять пациентов с БА и с высокой точностью отличать их от пожилых когнитивно сохранных людей с отрицательным результатом исследования на амилоид-β (площадь под ROC-кривой [AUC] = 0,92–0,94). Он также позволял отличать пациентов с БА от пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, не связанными с БА (AUC = 0,93), и от пациентов с лёгким когнитивным нарушением и отрицательным результатом исследования на амилоид-β (AUC = 0,89). В когорте с посмертной нейропатологической оценкой плазменный p-tau231, измеренный в среднем за 4,2 года до смерти, с очень высокой точностью выявлял нейропатологические изменения, характерные для БА, и отличал их от изменений при других нейродегенеративных заболеваниях (AUC = 0,99), несмотря на то что при жизни всем пациентам был поставлен диагноз деменции при БА. Уровень плазменного p-tau231 тесно коррелировал с уровнем p-tau231 в СМЖ, патологией тау по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с [F]MK-6240 и амилоидозом головного мозга по данным ПЭТ с [F]AZD469. Примечательно, что точка перегиба кривой зависимости плазменного p-tau231 от непрерывно измеряемого отношения стандартизированного накопления [F]AZD469 при ПЭТ амилоида-β наступала раньше, чем достижение стандартного порога положительного результата ПЭТ на амилоид-β и повышение уровня плазменного p-tau181. Кроме того, уровень плазменного p-tau231 был значимо повышен во 2–4-м квартилях распределения результатов ПЭТ на амилоид-β, тогда как уровни p-tau217 в СМЖ и p-tau181 в плазме повышались только в 3–4-м квартилях и в 4-м квартиле соответственно. Наконец, плазменный p-tau231 позволял различать пациентов на всех стадиях по Брааку, включая стадии от 0 до I–II; для плазменного p-tau181 этого не наблюдалось. Таким образом, новый метод определения плазменного p-tau231 позволяет выявлять клинические стадии БА и нейропатологические изменения с точностью, сопоставимой с плазменным p-tau181, но уровень p-tau231 повышается раньше — уже при небольшом накоплении амилоида-β, до достижения порога положительного результата ПЭТ на амилоид-β, а также в ответ на раннее накопление тау в головном мозге. Следовательно, плазменный p-tau231 — перспективный новый биомаркер начинающейся патологии БА, который может помочь отбирать для клинических исследований уязвимые группы пациентов до достижения порога положительного результата ПЭТ на амилоид-β или выявления накопления тау в энторинальной коре.181818