Фосфорилированный тау-белок 181 в крови как биомаркер болезни Альцгеймера: исследование диагностической точности и моделирования прогноза на основе данных четырёх проспективных когорт

Введение: Биомаркеры амилоидного β и тау-белка в спинномозговой жидкости и при ПЭТ позволяют точно выявлять патологию при болезни Альцгеймера, однако инвазивность, высокая стоимость и ограниченная доступность этих методов препятствуют их широкому применению в клинической диагностике. Фосфорилированный по треонину 181 тау-белок в спинномозговой жидкости (p-tau181) — высокоспецифичный биомаркер патологии болезни Альцгеймера. Мы оценили, может ли p-tau181 в крови служить биомаркером болезни Альцгеймера, а также предсказывать когнитивное снижение и атрофию гиппокампа.

Методы: Мы разработали и валидировали сверхчувствительный иммунологический анализ крови на p-tau181. Работу анализа оценивали в четырёх проспективных когортах на базе клиник. В когорту для первичного анализа вошли пациенты с болезнью Альцгеймера и подобранные по возрасту контрольные лица. Две валидационные когорты (TRIAD и BioFINDER-2) включали пожилых людей без когнитивных нарушений (средний возраст 63-69 лет), участников с лёгкими когнитивными нарушениями (ЛКН), болезнью Альцгеймера и лобно-височной деменцией. Кроме того, TRIAD включала здоровых молодых взрослых (средний возраст 23 года), а BioFINDER-2 — пациентов с другими нейродегенеративными заболеваниями. Когорта первичной медико-санитарной помощи, набранная в Монреале, Канада, включала контрольных участников из населения без неврологического диагноза и пациентов, направленных врачами первичного звена Канадской национальной службы здравоохранения на консультацию к специалистам. Концентрации p-tau181 в плазме сравнивали с общепринятыми биомаркерами спинномозговой жидкости и ПЭТ, а также с продольными измерениями с помощью корреляции Спирмена, анализа площади под кривой и линейной регрессии.

Результаты: Мы изучили 37 человек в когорте первичного анализа, 226 — в первой валидационной когорте (TRIAD), 763 — во второй валидационной когорте (BioFINDER-2) и 105 — в когорте первичной медико-санитарной помощи (n=1131 человек). Во всех когортах плазменный p-tau181 постепенно повышался по клиническому континууму болезни Альцгеймера: от самых низких концентраций у молодых взрослых без амилоидного β и у пожилых людей без когнитивных нарушений, через более высокие концентрации у пожилых людей без когнитивных нарушений с амилоидным β и у групп с ЛКН, до самых высоких концентраций у групп с ЛКН и болезнью Альцгеймера при наличии амилоидного β (p<0,001 для болезни Альцгеймера по сравнению со всеми остальными группами). Плазменный p-tau181 различал деменцию при болезни Альцгеймера у молодых взрослых без амилоидного β (AUC=99,40%) и у пожилых людей без когнитивных нарушений (AUC=90,21-98,24% во всех когортах), а также при других нейродегенеративных заболеваниях, включая лобно-височную деменцию (AUC=82,76-100% во всех когортах), сосудистую деменцию (AUC=92,13%), прогрессирующий надъядерный паралич или кортикобазальный синдром (AUC=88,47%), а также болезнь Паркинсона или множественную системную атрофию (AUC=81,90%). Плазменный p-tau181 был связан с патологией тау-белка по данным ПЭТ (AUC=83,08-93,11% во всех когортах) и амилоидного β по данным ПЭТ (AUC=76,14-88,09% во всех когортах), а также с когнитивным снижением в течение 1 года (p=0,0015) и атрофией гиппокампа (p=0,015). В когорте первичной медико-санитарной помощи плазменный p-tau181 различал болезнь Альцгеймера у молодых взрослых (AUC=100%) и у пожилых людей без когнитивных нарушений (AUC=84,44%), но не у пациентов с ЛКН (AUC=55,00%).

Выводы: p-tau181 в крови позволяет прогнозировать патологию тау-белка и амилоидного β, отличать болезнь Альцгеймера от других нейродегенеративных заболеваний и выявлять болезнь Альцгеймера на всём клиническом континууме. p-tau181 в крови может стать простым, доступным и масштабируемым тестом для скрининга и диагностики болезни Альцгеймера.