Фосфорилированный тау-181 в крови как биомаркер болезни Альцгеймера: исследование диагностической эффективности и прогностического моделирования на основе данных четырёх проспективных когорт

Введение: Биомаркеры амилоида β и тау в СМЖ и при ПЭТ позволяют точно выявлять патологию болезни Альцгеймера, однако инвазивность, высокая стоимость и ограниченная доступность этих методов сдерживают их широкое применение в клинической диагностике. Фосфорилированный по треонину 181 тау в СМЖ (p-tau181) — высокоспецифичный биомаркер патологии болезни Альцгеймера. Мы оценивали, можно ли использовать p-tau181 в крови как биомаркер болезни Альцгеймера, а также для прогнозирования когнитивного снижения и атрофии гиппокампа.

Методы: Мы разработали и валидировали сверхчувствительный иммуноанализ крови для определения p-tau181. Эффективность анализа оценивали в четырёх проспективных когортах, сформированных на базе клиник. В когорту для первичного анализа вошли пациенты с болезнью Альцгеймера и контрольные лица, сопоставимые по возрасту. Две когорты валидации (TRIAD и BioFINDER-2) включали пожилых людей без когнитивных нарушений (средний возраст 63-69 лет), участников с лёгкими когнитивными нарушениями (ЛКН), болезнью Альцгеймера и лобно-височной деменцией. Кроме того, в TRIAD были включены молодые здоровые взрослые (средний возраст 23 года), а в BioFINDER-2 — пациенты с другими нейродегенеративными заболеваниями. Когорта первичной медико-санитарной помощи, набранная в Монреале, Канада, включала контрольных участников из населения без диагноза неврологического заболевания и пациентов, направленных врачами первичного звена Канадской национальной службы здравоохранения на специализированную помощь. Концентрации p-tau181 в плазме сравнивали с установленными биомаркерами в СМЖ и при ПЭТ, а также с продольными измерениями с использованием корреляции Спирмена, анализа площади под кривой (AUC) и линейной регрессии.

Результаты: Мы изучили 37 человек в когорте для первичного анализа, 226 — в первой когорте валидации (TRIAD), 763 — во второй когорте валидации (BioFINDER-2) и 105 — в когорте первичной медико-санитарной помощи (n=1131). Во всех когортах p-tau181 в плазме постепенно повышался по континууму болезни Альцгеймера: от самых низких концентраций у молодых взрослых без амилоид-β и у пожилых людей без когнитивных нарушений, через более высокие концентрации у пожилых людей без когнитивных нарушений с амилоид-β и у групп с ЛКН, до самых высоких концентраций у групп с ЛКН и болезнью Альцгеймера с амилоид-β (p<0,001, болезнь Альцгеймера по сравнению со всеми другими группами). P-tau181 в плазме отличал деменцию при болезни Альцгеймера от молодых взрослых без амилоид-β (AUC=99,40%) и пожилых людей без когнитивных нарушений (AUC=90,21-98,24% во всех когортах), а также от других нейродегенеративных заболеваний, включая лобно-височную деменцию (AUC=82,76-100% во всех когортах), сосудистую деменцию (AUC=92,13%), прогрессирующий надъядерный паралич или кортико-базальный синдром (AUC=88,47%), болезнь Паркинсона или множественную системную атрофию (AUC=81,90%). P-tau181 в плазме был связан с патологией церебрального тау при ПЭТ (AUC=83,08-93,11% во всех когортах) и амилоида β (AUC=76,14-88,09% во всех когортах), а также с когнитивным снижением в течение 1 года (p=0,0015) и атрофией гиппокампа (p=0,015). В когорте первичной медико-санитарной помощи p-tau181 в плазме различал болезнь Альцгеймера у молодых взрослых (AUC=100%) и пожилых людей без когнитивных нарушений (AUC=84,44%), но не отличал её от ЛКН (AUC=55,00%).

Выводы: P-tau181 в крови позволяет прогнозировать патологию тау и амилоида β, отличать болезнь Альцгеймера от других нейродегенеративных заболеваний и выявлять болезнь Альцгеймера на всём клиническом континууме. P-tau181 в крови может использоваться как простой, доступный и масштабируемый тест для скрининга и диагностики болезни Альцгеймера.

Финансирование: Alzheimer Drug Discovery Foundation, European Research Council, Swedish Research Council, Swedish Alzheimer Foundation, Swedish Dementia Foundation, Alzheimer Society Research Program.