Стратегия лечения инфицированных диабетических язв стопы

Диабетические язвы стопы — хронические раны, возникающие у 30% пациентов с сахарным диабетом. При таких язвах нарушается и останавливается нормальный процесс заживления раны, включающий воспаление, ангиогенез и ремоделирование внеклеточного матрикса (ВКМ). После повреждения нейтрофилы и моноциты мигрируют в рану и выделяют матриксные металлопротеиназы (MMP) 8 и активные формы кислорода (АФК). АФК активируют ядерный фактор κB (NF-κB), который усиливает экспрессию MMP-9. Моноциты превращаются в макрофаги и секретируют трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β1) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), способствующие ангиогенезу и ремоделированию ВКМ. MMP-9 расщепляет ламинин, обеспечивая миграцию кератиноцитов. MMP-8 способствует ремоделированию ВКМ и заживлению раны. При диабетических язвах стопы избыточная, нерегулируемая активность MMP-9 вредна: она разрушает ВКМ и препятствует заживлению. Диабетические язвы стопы обычно инфицированы; во многих случаях возбудители образуют биоплёнки и устойчивы к антибиотикам. Инфекция замедляет заживление и повышает вероятность ампутации нижней конечности. Несмотря на применение антибиотиков, ампутации выполняют у 24,5% пациентов с диабетическими язвами стопы. Очевидна необходимость новых подходов к их лечению. С помощью аффинной смолы, связывающей исключительно активные формы MMP, и протеомного анализа в ранах у мышей и людей с сахарным диабетом были выявлены две протеиназы — MMP-8 и MMP-9. Применение селективных ингибиторов, генетическое выключение MMP-9 и экзогенное введение MMP-8 показали, что MMP-8 способствует заживлению, тогда как MMP-9 препятствует ему. Наши исследования показали, что инфекция повышает активность MMP-9, усиливая воспаление и снижая ангиогенез. В результате инфицированные диабетические раны заживают дольше, чем неинфицированные. У пациентов с диабетическими язвами стопы активность MMP-9 и NF-κB повышалась по мере нарастания тяжести поражения и при наличии инфекции. Оптимальная стратегия лечения — селективно подавлять вредную протеиназу MMP-9, не затрагивая полезную MMP-8, чтобы сохранить способность организма к восстановлению раны. Оптимизация соединений-лидеров класса тирановых ингибиторов привела к созданию ()-ND-336 — мощного (19 нМ) и селективного (в 450 раз) ингибитора MMP-9. У диабетических мышей ()-ND-336 ускорял заживление ран, снижая уровень АФК и активность NF-κB, уменьшая воспаление и усиливая ангиогенез. В сочетании с антибиотиком линезолидом ()-ND-336 улучшал заживление инфицированных ран у диабетических мышей: ингибирование MMP-9 уменьшало инфильтрацию макрофагами и усиливало ангиогенез, восстанавливая нормальный процесс заживления.