Международная доказательная переоценка генов, связанных с аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка, с использованием подхода Clinical Genome Resource

Введение: Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка (АКПЖ) — наследственное заболевание, характеризующееся желудочковыми аритмиями и прогрессирующей дисфункцией желудочков. Рекомендуется генетическое тестирование; согласно критериям рабочей группы 2010 года, патогенный вариант в гене, связанном с АКПЖ, является большим диагностическим критерием. Ошибочное отнесение гена к связанным с АКПЖ может привести к неверному диагнозу. Поэтому международная междисциплинарная экспертная группа Clinical Genome Resource по оценке генов при АКПЖ повторно оценила все гены, связь которых с заболеванием была описана.

Методы: После всестороннего поиска литературы шесть пар экспертов независимо и вслепую оценили описанные гены АКПЖ с использованием полуколичественной системы Clinical Genome Resource.

Результаты: Из 26 описанных генов АКПЖ убедительные доказательства причинной связи с заболеванием имелись только для 6 (PKP2, DSP, DSG2, DSC2, JUP и TMEM43); их связь с АКПЖ была классифицирована как достоверная. Для двух генов (PLN и DES) доказательства были умеренными. Для остальных 18 генов доказательства были ограниченными или отсутствовали. Связь RYR2 с АКПЖ была опровергнута: клинические данные и модели заболевания демонстрировали фенотип катехоламинергической полиморфной желудочковой тахикардии. В ClinVar среди вариантов, выявленных у пациентов с АКПЖ, было зарегистрировано лишь 5 патогенных вариантов или вариантов, вероятно патогенных (1,1%), в генах с ограниченными доказательствами, тогда как на варианты генов десмосом приходилось 450 случаев (97,4%).

Выводы: При оценке связи генов с заболеваниями по подходу Clinical Genome Resource только 8 генов (PKP2, DSP, DSG2, DSC2, JUP, TMEM43, PLN и DES) имели убедительные или умеренные доказательства связи с АКПЖ; на них приходилось почти все патогенные варианты и варианты, вероятно патогенные, связанные с АКПЖ, в ClinVar. Поэтому большим диагностическим критерием АКПЖ следует считать только патогенные варианты и варианты, вероятно патогенные, в этих восьми генах. Выявление у пациента патогенных вариантов или вариантов, вероятно патогенных, в других генах должно служить основанием для углубленного фенотипирования, поскольку многие из этих генов связаны с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.