Изучение клинических и генетических особенностей дефицита PPA2

Введение: Ген PPA2 кодирует митохондриальный фермент неорганическую пирофосфатазу 2, которая гидролизует неорганические пирофосфаты до ортофосфата. Биаллельные варианты с потерей функции вызывают дефицит PPA2 — редкое аутосомно-рецессивное заболевание сердца, приводящее к сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти у младенцев и молодых людей.

Методы: На основании опубликованных клинических наблюдений и крупных геномных баз данных мы описали клинический и молекулярный спектр заболевания, классифицировали варианты с помощью адаптированного алгоритма Американской коллегии медицинской генетики и геномики, оценили корреляции генотипа и фенотипа, рассчитали предполагаемую распространённость с помощью инструмента gnomAD GenIE и изучили связи с моноаллельными вариантами в базе данных UK Biobank.

Результаты: В 12 публикациях выявлено 63 случая заболевания в 37 семьях. Естественное течение характеризуется клинической неоднородностью и высокой смертностью: к 20 годам она достигает 79%. Заболевание обычно проявляется высокоаритмогенной кардиомиопатией с двумя периодами повышенного риска: в младенчестве вирусные инфекции могут привести к сердечной недостаточности, а в подростковом возрасте даже минимальное употребление алкоголя может спровоцировать внезапную сердечную смерть. Генетический спектр заболевания неоднороден: описано 29 различных вариантов, 18 из которых классифицированы как патогенные или вероятно патогенные; обычно варианты находятся в состоянии сложной гетерозиготности. Поскольку полное выключение гена, по-видимому, несовместимо с жизнью, дефицит PPA2 обусловлен биаллельными вариантами, степень потери функции которых находится в определённом диапазоне. Его выраженность смягчают гипоморфные эффекты, варианты в неконститутивных экзонах и некоторые сочетания сложной гетерозиготности. Фенотипические проявления возможны и у носителей патогенных моноаллельных вариантов: у них наблюдается предполагаемый компенсаторный защитный эффект, сходный с митогормезисом, в отношении сердечной недостаточности. Предполагаемая распространённость заболевания среди лиц европейского происхождения составляет не менее 1 случая на 135 000 человек.

Выводы: Дефицит PPA2 — клинически тяжёлое заболевание со сложной генетической основой. Учитывая возможность эффективных вмешательств, способных спасти жизнь, заболевание, возможно, следует включить в разрабатываемые программы геномного скрининга новорождённых.