Эффективность и безопасность пембролизумаба у пациентов с распространённой мезотелиомой в открытом однораменном исследовании фазы 2 KEYNOTE-158

Введение: При злокачественной мезотелиоме плевры (ЗМП) возможности лечения ограничены. Предварительные данные свидетельствовали о клинической пользе пембролизумаба при ЗМП с экспрессией лиганда программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). В исследовании KEYNOTE-158 мы оценили эффективность и безопасность монотерапии пембролизумабом у ранее получавших лечение пациентов с ЗМП независимо от статуса PD-L1.

Методы: В продолжающееся открытое многоцентровое однораменное исследование фазы 2 KEYNOTE-158 включали взрослых пациентов (возраст ≥18 лет) с ЗМП, у которых заболевание прогрессировало на фоне стандартной терапии или которые не переносили её, с функциональным статусом 0–1 по шкале Восточной кооперативной онкологической группы и образцами опухоли, пригодными для оценки биомаркеров. Пациентов набирали в 35 академических и общественных медицинских учреждениях 14 стран Австралии, Северной Америки, Европы и Азии. Участники получали пембролизумаб по 200 мг внутривенно каждые 3 недели, не более 35 циклов. Первичной конечной точкой эффективности была объективная частота ответа по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1. Ответ оценивали по данным лучевой визуализации каждые 9 недель в течение первого года исследования, а затем каждые 12 недель; оценку проводил независимый центральный экспертный комитет. Эффективность и безопасность анализировали у всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу пембролизумаба. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov под номером NCT02628067.

Результаты: Набор пациентов в когорту с ЗМП проходил с 9 февраля по 16 августа 2016 года. К 27 июня 2019 года в исследование включили 118 пациентов, получивших хотя бы одну дозу пембролизумаба. Объективный ответ зарегистрирован у 10 (8%; 95% ДИ 4–15) пациентов. Медиана длительности объективного ответа составила 14,3 месяца (диапазон 4,0–33,9+); через 12 месяцев ответ сохранялся у 60% пациентов. Объективный ответ наблюдался у 6 (8%) из 77 пациентов с ЗМП и экспрессией PD-L1 (медиана длительности ответа 17,7 месяца; диапазон 5,8–33,9+) и у 4 (13%) из 31 пациента без экспрессии PD-L1 (10,2 месяца; 4,0–16,6). Медиана общей выживаемости составила 10,0 месяца (95% ДИ 7,6–13,4), медиана выживаемости без прогрессирования — 2,1 месяца (2,1–3,9). Нежелательные явления, связанные с лечением, возникли у 82 (69%) из 118 пациентов; серьёзные нежелательные явления, связанные с лечением, — у 14 (12%). Нежелательные явления 3–4-й степени, связанные с лечением, развились у 19 (16%) пациентов; наиболее частыми были колит (3 пациента), гипонатриемия (3) и пневмонит (2). Один пациент умер от апноэ, связанного с лечением. К концу исследования пембролизумаб отменили у 113 (96%) пациентов; наиболее частой причиной отмены было прогрессирование заболевания.

Выводы: У пациентов с распространённой ЗМП пембролизумаб обеспечивал длительную противоопухолевую активность при управляемой токсичности независимо от статуса PD-L1. Полученные данные указывают на потенциальную терапевтическую значимость пути PD-1/PD-L1 у некоторых пациентов с ранее леченной мезотелиомой, однако биомаркеры, позволяющие надёжно выявлять таких пациентов, пока не определены.

Финансирование: Merck Sharp & Dohme Corp., дочерняя компания Merck & Co., Inc., Кенилворт, Нью-Джерси, США.