Применение методов двухвыборочной менделевской рандомизации при анализе одного крупного набора данных

Введение: Поскольку в крупных биобанках стали доступны данные полногеномных ассоциативных исследований для множества факторов воздействия и исходов, менделевскую рандомизацию (МР) всё чаще применяют для изучения причинно-следственных связей на данных одной выборки. Существует множество устойчивых методов МР, позволяющих учитывать плейотропию, однако они предполагают независимость оценок связи генетических вариантов с фактором воздействия и с исходом. В отличие от двухвыборочной МР, при одноэтапной МР обе оценки получают у одних и тех же участников, поэтому при наличии смешения предположение о независимости не выполняется.

Методы: В ходе моделирования, воспроизводившего типичное исследование в UK Biobank, оценили смещение и точность оценок МР при использовании метаанализа с фиксированными эффектами и метаанализа со случайными эффектами (мультипликативная модель), взвешенной медианной и взвешенной модальной оценок, а также регрессии MR-Egger. Каждый метод применяли к данным одной и двух выборок. Рассматривали сценарии с наличием или отсутствием истинного причинного эффекта, разной степенью смешения, а также с отсутствием плейотропии, сбалансированной или направленной плейотропией.

Результаты: Даже при выраженной корреляции, обусловленной смешением, все методы для двух выборок, применённые к данным одной выборки, работали так же, как при анализе двух выборок, за исключением регрессии MR-Egger: она давала смещённые оценки, причём направление и величина смещения соответствовали направлению и степени смешения. Смещение существенно уменьшалось при очень высокой вариабельности силы генетических инструментов между вариантами (IGX2 = 97%).

Выводы: Методы двухвыборочной МР можно безопасно применять для одноэтапной МР в крупных биобанках, за исключением регрессии MR-Egger. Регрессию MR-Egger не рекомендуется использовать для одноэтапной МР, если корреляцию между оценками связи генетического варианта с фактором воздействия и с исходом, обусловленную смешением, нельзя поддерживать на низком уровне или если вариабельность силы инструментов не является очень высокой.