Оценка методов полигенного прогнозирования в рамках стандартизированного эталонного подхода

Прогностическая эффективность полигенных оценок постоянно повышается, однако доступно множество методов их расчёта, и пока неясно, какой из них работает лучше всего. В этом исследовании оценивали прогностическую эффективность методов расчёта полигенных оценок в рамках стандартизированного эталонного подхода, при котором для построения оценок используют единый набор вариантов, а также референсные оценки неравновесия по сцеплению и частот аллелей. Были протестированы восемь методов расчёта полигенных оценок: отбор по порогу значения p и кластеризация вариантов (pT+clump), SBLUP, lassosum, LDpred1, LDpred2, PRScs, DBSLMM и SBayesR. Их способность прогнозировать исходы оценивали в британском биобанке UK Biobank и в исследовании раннего развития близнецов (Twins Early Development Study, TEDS). Сравнивали стратегии определения оптимальных порогов значения p и параметров сжатия, включая 10-кратную перекрёстную проверку, псевдовалидизацию и инфинитезимальные модели без валидационной выборки, а также модели эластичной сети с несколькими полигенными оценками. При использовании 10-кратной перекрёстной проверки LDpred2, lassosum и PRScs продемонстрировали высокую эффективность: корреляция между наблюдаемыми и прогнозируемыми значениями исхода была на 16–18% выше, чем при использовании pT+clump. При псевдовалидизации лучшими оказались PRScs, DBSLMM и SBayesR. При псевдовалидизации PRScs уступал лучшей полигенной оценке, выявленной с помощью 10-кратной перекрёстной проверки, всего на 3%. Модели эластичной сети, включавшие полигенные оценки, рассчитанные с использованием различных параметров, стабильно превосходили по прогностической эффективности любую отдельную полигенную оценку. В рамках стандартизированного эталонного подхода наилучшее полигенное прогнозирование обеспечивали LDpred2, lassosum и PRScs при моделировании нескольких полигенных оценок, рассчитанных с использованием различных параметров. Результаты помогут исследователям, проводящим исследования полигенных оценок, выбирать наиболее эффективные и прогностически сильные методы анализа.