Каскад RAF–MEK–ERK в эволюции и лечении рака

Сигнальный каскад RAF–MEK–ERK представляет собой хорошо изученный сигнальный путь MAPK, участвующий в пролиферации и выживании клеток. Трёхуровневый каскад MAPK активируется после активации рецепторных тирозинкиназ (RTK) и RAS. Три изоформы RAF — ARAF, BRAF и CRAF, а также расположенные ниже по каскаду киназы MEK1/2 и ERK1/2 образуют согласованно организованный сигнальный модуль, регулирующий широкий спектр физиологических функций. Генетические изменения в этом сигнальном пути относятся к наиболее распространённым при злокачественных новообразованиях человека и включают многочисленные мутации в участках-«горячих точках», в том числе BRAF V600E. Онкогенные мутации в этом пути часто нарушают жёстко регулируемые контрольные точки, открывая путь к неконтролируемому росту клеток и неоплазии. Перекрёстное взаимодействие оси RAF–MEK–ERK с другими сигнальными путями дополнительно усиливает пролиферативный потенциал этого пути при злокачественных новообразованиях человека. В этом обзоре обобщены молекулярная организация и физиологические функции пути RAF–MEK–ERK с акцентом на его нарушения при злокачественных новообразованиях человека, а также усилия по воздействию на этот модуль с помощью низкомолекулярных ингибиторов.