Календулогликозид A как потенциальный ингибитор главной протеазы SARS-CoV-2: молекулярный докинг, молекулярная динамика и исследование взаимосвязи «структура—активность»

Введение и цель: Разработка препаратов, способных ингибировать SARS-CoV-2, является приоритетной задачей в связи с тяжестью глобальной пандемии COVID-19. Натуральные соединения могут стать терапевтической альтернативой и основой эффективного и безопасного лечения COVID-19.

Методы: Из надземной части C. officinalis выделили 12 соединений и исследовали их ингибирующую активность в отношении главной протеазы SARS-CoV-2 (Mpro) с помощью молекулярного докинга, сравнивая результаты с таковыми для сокристаллизованного ингибитора N3. Кроме того, для двух наиболее перспективных соединений — календулогликозида A (SAP5) и остеосапонина-I (SAP8) — провели 100-нс моделирование молекулярной динамики.

Результаты и выводы: Молекулярный докинг показал более высокие показатели связывания по сравнению с ингибитором N3. Календулогликозид A (SAP5) продемонстрировал более сильное связывание, чем сокристаллизованный ингибитор, что указывает на его перспективное сродство к Mpro SARS-CoV-2 и потенциальную активность в отношении этой протеазы. Кроме того, SAP5 сохранял более высокую стабильность в кармане Mpro по сравнению с N3 после 40 нс моделирования молекулярной динамики. Предпочтительное связывание тритерпена с Mpro подчёркивает значимую роль 17-глюкозильного и карбоксильного 3-галактозильного фрагментов, обеспечивающих выраженные электростатические взаимодействия на протяжении траекторий моделирования. Исследование также выявило перспективные закономерности взаимосвязи «структура—активность», которые могут объяснять противовирусную активность в отношении Mpro SARS-CoV-2 и использоваться при разработке новых препаратов-ингибиторов этой протеазы. Полученные данные могут быть полезны для ускоренного доклинического и клинического изучения ранее выделенных тритерпенов в лечении COVID-19.