TMB или не TMB как биомаркер: вот в чём вопрос

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) коренным образом изменили возможности лекарственной терапии многих видов рака. По сравнению со стандартной цитотоксической химиотерапией эти препараты обеспечивают более высокую эффективность и часто более благоприятный профиль токсичности. Ответ на лечение существенно различается: у некоторых пациентов удаётся добиться длительного контроля заболевания и даже ремиссии. Поэтому поиск надёжного биомаркера для отбора пациентов на терапию ICI приобретает всё большее значение. Единственный биомаркер, для которого доказана прогностическая ценность в отношении улучшения общей выживаемости при лечении ICI, — уровень экспрессии PD-L1, определяемый методом иммуногистохимии. Предпринимались многочисленные попытки выявить другие предиктивные биомаркеры. Одним из наиболее интересных и вызывающих споры является мутационная нагрузка опухоли (TMB). TMB — это число мутаций на мегабазу (Mut/Mb) секвенированной ДНК при конкретном виде рака. Чем больше выявлено мутаций и, соответственно, неоэпитопов, тем выше вероятность того, что один или несколько неоантигенов окажутся иммуногенными и вызовут ответ T-клеток. Первоначально TMB была признана биомаркером эффективности ICI при меланоме, а последующие исследования предположили возможную клиническую значимость TMB при немелкоклеточном раке лёгкого. Однако исходные данные не подтвердились в проспективном исследовании, в котором общей выживаемости отводилась роль первичной конечной точки. Недавно FDA одобрило пембролизумаб для лечения любых видов рака при TMB >10 Mut/Mb[12] на основании результатов исследования фазы 2 KEYNOTE-158. Это одобрение для всех видов рака вызвало многочисленные критические замечания, особенно в связи с использованием TMB для отбора пациентов. В настоящем обзоре мы анализируем данные о значении и роли TMB как возможного универсального для всех видов рака биомаркера. Мы рассматриваем сильные стороны этого сложного биомаркера, его присущие ограничения и проблемы внедрения в повседневную клиническую практику.