Безопасность, переносимость и фармакокинетика касимерсена у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, которым показан пропуск экзона 45: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с подбором дозы

Введение и цель: Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) обусловлена мутациями в гене DMD, приводящими к отсутствию дистрофина. Касимерсен представляет собой фосфородиамидатный морфолиноолигомер, предназначенный для обхода мутаций гена DMD со сдвигом рамки считывания посредством пропуска экзона 45 и последующего образования укороченного внутри цепи, но функционального белка дистрофина у соответствующих пациентов. Основной целью исследования была оценка безопасности и переносимости касимерсена; вторичной целью — характеристика его фармакокинетики в плазме.

Методы: В многоцентровое исследование фазы 1/2 включили 12 участников в возрасте 7–21 года с ограниченной способностью к самостоятельной ходьбе или неспособностью ходить. Исследование включало 12-недельный двойной слепой период подбора дозы, за которым следовал открытый период продления длительностью до 132 недель. В период подбора дозы участников рандомизировали в соотношении 2:1 для еженедельного внутривенного введения касимерсена в возрастающих дозах 4, 10, 20 и 30 мг/кг (каждую дозу применяли не менее 2 недель) либо плацебо.

Результаты: Участники получали касимерсен в среднем 139,6 недели. Нежелательные явления, возникшие во время лечения, наблюдались у всех участников, получавших касимерсен или плацебо; большинство из них (более 91,4%) были лёгкими и не были связаны с касимерсеном или его дозой. Летальных исходов, снижения дозы, отклонений лабораторных показателей или показателей жизненно важных функций, а также серьёзных нежелательных явлений, связанных с касимерсеном, не зарегистрировано. Концентрация касимерсена в плазме увеличивалась пропорционально дозе и одинаково снижалась при применении всех доз в течение 24 часов после инфузии. Все фармакокинетические параметры на 7-й и 60-й неделях были сходными.

Выводы: Касимерсен хорошо переносился участниками с МДД, которым показан пропуск экзона 45. Большинство нежелательных явлений были лёгкими, несерьёзными и не связанными с касимерсеном. Экспозиция препарата в плазме была пропорциональна дозе, без признаков накопления. Эти результаты поддерживают дальнейшее изучение касимерсена в данной популяции.