Дапаглифлозин уменьшает фиброз миокарда, подавляя эндотелиально-мезенхимальный переход и активацию фибробластов посредством AMPKα-зависимого подавления сигнального пути TGF-β/Smad у крыс с сахарным диабетом 2-го типа

Диабетическая кардиомиопатия (ДКМ) — одна из ведущих причин сердечной недостаточности у пациентов с сахарным диабетом; эффективные методы лечения ограничены. Кардиопротективное действие ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) подтверждено многочисленными клиническими исследованиями, что существенно расширило доказательную базу. Однако лежащие в основе этого эффекта механизмы требуют дальнейшего изучения, особенно в отношении защиты от фиброза миокарда — важного патофизиологического процесса при развитии ДКМ. Кроме того, эндотелиально-мезенхимальный переход (EndMT), как сообщалось, играет ключевую роль в размножении фибробластов и развитии фиброза миокарда. Цель исследования — оценить действие ингибитора SGLT2 дапаглифлозина (DAPA) при ДКМ, в частности его влияние на фиброз миокарда, и изучить возможный механизм этого действия. Для эксперимента in vivo модель сахарного диабета 2-го типа у крыс создавали с помощью высокожирового рациона и введения стрептозотоцина. У крыс с диабетом без лечения наблюдались нарушение функции сердца, усиление фиброза миокарда и EndMT; лечение DAPA и метформином ослабляло эти изменения. В эксперименте in vitro эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVECs) и первичные кардиальные фибробласты обрабатывали DAPA и подвергали воздействию высокой концентрации глюкозы. DAPA значительно подавлял вызванный высокой концентрацией глюкозы EndMT в HUVECs и секрецию коллагена фибробластами. Лечение DAPA также обращало вспять усиление сигнального пути TGF-β/Smad и снижение активности AMPKα. Подавление AMPKα с помощью малой интерферирующей РНК и соединения C устраняло анти-EndMT-эффект DAPA в HUVECs. В целом результаты исследования указывают, что DAPA может защищать от ДКМ и фиброза миокарда, подавляя активацию фибробластов и EndMT посредством AMPKα-зависимого ингибирования сигнального пути TGF-β/Smad.