Влияние гидроксикарбамида на метилирование ДНК и экспрессию генов при миелопролиферативных новообразованиях

Гидроксикарбамид (HC, гидроксимочевина) — циторедуктивный препарат, вызывающий блокаду клеточного цикла. Однако появляющиеся данные свидетельствуют, что HC участвует и в регуляции транскрипции через факторы транскрипции и метилирование ДНК. Изучение глобального механизма действия HC при миелопролиферативных новообразованиях (МПН), где HC является препаратом первой линии, позволит лучше понять его молекулярные эффекты. Чтобы оценить влияние HC на уровне всего генома, в мышиной модели МПН провели транскриптомный анализ двух клинически значимых типов клеток на разных стадиях дифференцировки, обработанных HC. Это исследование было воспроизведено у пациентов с МПН путем профилирования экспрессии генов и метилирования ДНК по всему геному в образцах крови, полученных в динамике до и после воздействия HC. Эффекты HC на транскриптом были связаны не только с прерыванием клеточного цикла, но и с функциями гемопоэза. Более того, у мышиных гемопоэтических стволовых клеток после лечения препаратом группа генов была возвращена к нормальному уровню экспрессии, включая главный регулятор гемопоэза RUNX1. У человека HC значительно изменяет уровни метилирования ДНК в гемопоэтических стволовых клетках в нескольких дистальных регуляторных областях; мы показали, что это связано с сайтами связывания SPI1 и самим локусом SPI1. Мы выявили новые мишени HC, включая ключевые факторы транскрипции, участвующие в гемопоэзе, и впервые сообщили о аномальных паттернах метилирования у пациентов с МПН в гене главного регулятора SPI1 и его дистальных сайтах связывания, которые HC способен нормализовать.