Плазменный GFAP — ранний маркер патологии β-амилоида, но не тау-патологии при болезни Альцгеймера

Хотя недавние клинические исследования препаратов, воздействующих на β-амилоид при болезни Альцгеймера, показали обнадёживающие результаты, всё больше данных указывает на важность изучения альтернативных патологических процессов, взаимодействующих с метаболизмом β-амилоида и амилоидной патологией, для предотвращения клинического ухудшения. В частности, имеются данные о значимой роли активации астроцитов и астроцитоза при болезни Альцгеймера. Однако до настоящего времени ни в одном исследовании не оценивалась независимая связь астроцитоза с патологией β-амилоида или тау-белка in vivo. Для изучения этого вопроса мы определили уровни астроцитарного маркера GFAP в плазме и спинномозговой жидкости у 217 когнитивно сохранных лиц без патологии β-амилоида, 71 когнитивно сохранного лица с патологией β-амилоида, 78 лиц с патологией β-амилоида и когнитивными нарушениями, 63 лиц без патологии β-амилоида и с когнитивными нарушениями, а также 75 пациентов с нейродегенеративным заболеванием, не относящимся к болезни Альцгеймера, включённых в исследование Swedish BioFINDER-2. Участникам выполняли продольную ПЭТ-визуализацию β-амилоида (18F-flutemetamol) и тау-белка (18F-RO948), а также когнитивное тестирование. Концентрация GFAP в плазме была значительно выше во всех группах с патологией β-амилоида по сравнению с участниками без амилоидной патологии (P < 0,01). Кроме того, во всех группах с патологией β-амилоида выявлена значимая связь между концентрацией GFAP в плазме и более высоким сигналом при ПЭТ β-амилоида; такая связь также наблюдалась у лиц с сохранными когнитивными функциями и нормальными значениями β-амилоида (P < 0,001) и сохранялась после поправки на сигнал при ПЭТ тау-белка. Кроме того, GFAP в плазме позволял прогнозировать положительный результат ПЭТ на β-амилоид: площадь под кривой составила 0,76, что было выше показателей GFAP в спинномозговой жидкости (0,69) и других глиальных маркеров (YKL-40 в спинномозговой жидкости — 0,64; растворимый TREM2 — 0,71). Хотя также наблюдались корреляции между ПЭТ тау-белка и GFAP в плазме, после поправки на результаты ПЭТ β-амилоида они переставали быть значимыми. В отличие от GFAP в плазме, концентрация GFAP в спинномозговой жидкости была значительно выше у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, не относящимися к болезни Альцгеймера, чем в других группах (P < 0,05), и коррелировала с результатами ПЭТ β-амилоида только у лиц с патологией β-амилоида и когнитивными нарушениями (P = 0,005). Наконец, GFAP в плазме был связан как с продольной динамикой показателей ПЭТ β-амилоида, так и со снижением когнитивных функций; кроме того, он опосредовал влияние показателей ПЭТ β-амилоида на выраженность патологии тау-белка. Это позволяет предположить, что астроцитоз, развивающийся вторично по отношению к агрегации β-амилоида, может способствовать накоплению тау-белка. В совокупности эти результаты указывают, что GFAP в плазме является ранним маркером, связанным с амилоидной патологией головного мозга, но не с агрегацией тау-белка, даже у когнитивно сохранных лиц с нормальными показателями β-амилоида. Это свидетельствует о том, что GFAP в плазме следует включить в современные гипотетические модели патогенеза болезни Альцгеймера и использовать как неинвазивный и доступный инструмент для выявления раннего астроцитоза, вторичного по отношению к амилоидной патологии.