Инфигратиниб (BGJ398) у ранее леченных пациентов с местнораспространённой или метастатической холангиокарциномой и слияниями или перестройками FGFR2: зрелые результаты многоцентрового открытого одногруппового исследования фазы 2

Введение: После прогрессирования заболевания на фоне терапии первой линии препаратами на основе гемцитабина возможности лечения пациентов с распространённой холангиокарциномой ограничены. Слияния или перестройки FGFR2 выявляют у 10–16% пациентов с внутрипечёночной холангиокарциномой. Инфигратиниб представляет собой селективный АТФ-конкурентный ингибитор рецепторов факторов роста фибробластов. Целью исследования была оценка противоопухолевой активности инфигратиниба у пациентов с местнораспространённой или метастатической холангиокарциномой, изменениями FGFR2 и ранее проведённой терапией на основе гемцитабина.

Методы: Это многоцентровое открытое одногрупповое исследование фазы 2 проводилось в 18 академических медицинских центрах и клиниках США, Бельгии, Испании, Германии, Сингапура, Тайваня и Таиланда. В исследование включали пациентов в возрасте 18 лет и старше с гистологически или цитологически подтверждённой местнораспространённой или метастатической холангиокарциномой, слияниями или перестройками FGFR2, ранее получавших как минимум один режим терапии, включавший гемцитабин. Пациенты получали инфигратиниб внутрь в дозе 125 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня каждого 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания, развития непереносимости, отзыва информированного согласия или смерти. Лучевую оценку опухоли проводили исходно и каждые 8 недель до прогрессирования заболевания с помощью КТ или МРТ органов грудной клетки, брюшной полости и таза. Первичной конечной точкой была частота объективного ответа, определяемая как доля пациентов с наилучшим общим ответом в виде подтверждённой полной или частичной регрессии опухоли; оценку проводили при слепой независимой централизованной оценке согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1. Первичный исход и безопасность анализировали в полной аналитической выборке, включавшей всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу инфигратиниба. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov (NCT02150967) и продолжается.

Результаты: В период с 23 июня 2014 года по 31 марта 2020 года в исследование включили 122 пациентов; 108 пациентов со слияниями или перестройками FGFR2 получили хотя бы одну дозу инфигратиниба и вошли в полную аналитическую выборку. При медиане наблюдения 10,6 месяца (межквартильный размах 6,2–15,6) частота объективного ответа по данным слепой независимой централизованной оценки составила 23,1% (95% ДИ 15,6–32,2; 25 из 108 пациентов): у одного пациента, имевшего исходно только неопухолевые очаги, зарегистрирован подтверждённый полный ответ, ещё у 24 пациентов — частичный ответ. Наиболее частыми нежелательными явлениями любой степени тяжести, возникшими на фоне лечения, были гиперфосфатемия (n=83), стоматит (n=59), утомляемость (n=43) и алопеция (n=41). Наиболее распространённым офтальмологическим осложнением была сухость глаз (n=37). Явления, подобные центральной серозной ретинопатии и отслойке пигментного эпителия сетчатки, возникли у 18 (17%) пациентов: у десяти (9%) они имели 1-ю степень тяжести, у семи (6%) — 2-ю, у одного (1%) — 3-ю. Летальных исходов, связанных с лечением, не было.

Выводы: Инфигратиниб обладает перспективной клинической активностью и характеризуется управляемым профилем нежелательных явлений у ранее леченных пациентов с местнораспространённой или метастатической холангиокарциномой, несущей слияния или перестройки генов FGFR2, и поэтому может стать новым вариантом терапии в данной клинической ситуации.

Финансирование: QED Therapeutics и Novartis.