Эффективность и безопасность подкожной индукционной терапии гуселькумабом у пациентов с язвенным колитом умеренной и тяжёлой степени активности (ASTRO): двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование 3 фазы с продолжением терапии

Введение: Зарегистрированные ингибиторы субъединицы p19 интерлейкина 23, включая гуселькумаб, требуют внутривенного введения для индукции ремиссии у пациентов с язвенным колитом. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности подкожной индукционной терапии гуселькумабом у взрослых с язвенным колитом умеренной и тяжёлой степени активности.

Методы: В двойное слепое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование 3 фазы ASTRO с продолжением назначенной терапии были включены взрослые пациенты (≥18 лет) в 153 центрах (амбулаторных или больничных) 25 стран. У пациентов имелся язвенный колит умеренной или тяжёлой степени активности (модифицированная оценка по шкале Mayo 5–9 баллов, эндоскопический суббалл Mayo [MES] ≥2 и суббалл ректального кровотечения по шкале Mayo [RBS] ≥1), а также текущая или имевшаяся в анамнезе недостаточная эффективность либо непереносимость кортикостероидов, азатиоприна, 6-меркаптопурина, биологических препаратов, ингибиторов JAK или ингибиторов рецепторов сфингозин-1-фосфата (S1P), либо зависимость от кортикостероидов. Подходящих участников рандомизировали в соотношении 1:1:1 методом переставляемых блоков с учётом недостаточной эффективности или непереносимости биологических препаратов, ингибиторов JAK или ингибиторов S1P (да/нет) и исходного MES (2 или 3). Участники получали либо гуселькумаб подкожно в дозе 400 мг на 0-й, 4-й и 8-й неделях с последующим введением 100 мг каждые 8 недель (группа 400/100 мг), либо гуселькумаб подкожно в дозе 400 мг на 0-й, 4-й и 8-й неделях с последующим введением 200 мг каждые 4 недели (группа 400/200 мг), либо соответствующее плацебо подкожно. Исследователи, сотрудники исследовательских центров и участники не знали о распределении по группам. Участники, соответствовавшие критериям назначения спасательной терапии на 16-й неделе, получали в группе плацебо гуселькумаб подкожно в дозе 400 мг на 16-й, 20-й и 24-й неделях с последующим введением 100 мг каждые 8 недель; участники, исходно получавшие гуселькумаб, продолжали назначенную терапию (имитация спасательной терапии). Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия на 12-й неделе, которую определяли как суббалл частоты стула по шкале Mayo 0 или 1 без увеличения по сравнению с исходным значением, RBS 0 и MES 0 либо 1 при отсутствии ранимости слизистой. Этот показатель оценивали у всех рандомизированных участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, в соответствии с назначенной группой. Безопасность оценивали до 24-й недели у всех рандомизированных участников, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, в соответствии с фактически полученным лечением. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT05528510 и продолжается.

Результаты: В период с 13 сентября 2022 года по 2 апреля 2024 года были обследованы на соответствие критериям 651 участник; 418 участников рандомизировали в группу гуселькумаба 400/100 мг (n=139), группу гуселькумаба 400/200 мг (n=140) и группу плацебо (n=139). Средний возраст составил 41,7 года (SD 14,2); 256 (61%) из 418 участников были мужчинами, 162 (39%) — женщинами. Средняя продолжительность язвенного колита составила 7,6 года (SD 6,7), средняя модифицированная оценка по шкале Mayo — 6,7 (1,2). Доля участников, достигших клинической ремиссии на 12-й неделе, была значимо выше при индукции гуселькумабом в дозе 400 мг, чем при применении плацебо: 77 (28%) из 279 против 9 (6%) из 139; скорректированная разница между группами составила 21 процентный пункт (95% ДИ 14–28; p<0,0001). На 24-й неделе клиническая ремиссия была достигнута у 49 (35%) участников в группе 400/100 мг, у 51 (36%) в группе 400/200 мг и у 13 (9%) в группе плацебо; различия между каждой группой гуселькумаба и группой плацебо были статистически значимыми. Частота нежелательных явлений в группах гуселькумаба была сопоставима с таковой в группе плацебо: 74 (53%) участника в группе 400/100 мг, 85 (61%) в группе 400/200 мг и 91 (65%) в группе плацебо. Случаев смерти, связанных с лечением, не было; новых проблем с безопасностью не выявлено. Наиболее часто сообщавшимися нежелательными явлениями были ухудшение язвенного колита — 14 (10%) случаев в группе 400/100 мг, 9 (6%) в группе 400/200 мг и 29 (21%) в группе плацебо; артралгия — 11 (8%), 7 (5%) и 3 (2%) случая соответственно; инфекции верхних дыхательных путей — 10 (7%), 5 (4%) и 9 (6%) случаев соответственно. Серьёзные нежелательные явления возникли у 5 (4%) участников в группе 400/100 мг, у 6 (4%) в группе 400/200 мг и у 17 (12%) в группе плацебо.

Выводы: Подкожная индукционная и поддерживающая терапия гуселькумабом была безопасной и эффективной в течение 24 недель у участников с язвенным колитом умеренной и тяжёлой степени активности, что позволяет рассматривать полностью подкожный режим терапии гуселькумабом как вариант лечения этой категории пациентов.

Финансирование: Johnson & Johnson.