Упадацитиниб для индукционной и поддерживающей терапии умеренно и тяжело активного язвенного колита: результаты трёх многоцентровых двойных слепых рандомизированных исследований фазы 3

Введение: Сохраняется значительная неудовлетворённая потребность в современных методах лечения, обеспечивающих быстрое, выраженное и устойчивое подавление заболевания у пациентов с язвенным колитом. Мы оценили эффективность и безопасность упадацитиниба — перорального селективного ингибитора Янус-киназы 1 — в качестве индукционной и поддерживающей терапии у пациентов с умеренно и тяжело активным язвенным колитом.

Методы: Эта многоцентровая рандомизированная двойная слепая программа клинических исследований фазы 3 с контролем плацебо включала два идентичных исследования индукционной терапии (U-ACHIEVE induction [UC1] и U-ACCOMPLISH [UC2]) и одно исследование поддерживающей терапии (U-ACHIEVE maintenance [UC3]). Исследования проводились в Европе, Северной и Южной Америке, Австралазии, Африке и Азиатско-Тихоокеанском регионе: в 199 клинических центрах 39 стран (UC1), 204 центрах 40 стран (UC2) и 195 центрах 35 стран (UC3). Пациентов в возрасте 16–75 лет с умеренно и тяжело активным язвенным колитом (адаптированный индекс Mayo 5–9 баллов; эндоскопический суббалл 2 или 3), сохранявшимся не менее 90 дней, рандомизировали в соотношении 2:1 для перорального приёма упадацитиниба в дозе 45 мг один раз в сутки или плацебо в течение 8 недель (исследования индукционной терапии). Пациентов, достигших клинического ответа после 8-недельной индукционной терапии упадацитинибом, повторно рандомизировали в соотношении 1:1:1 для приёма упадацитиниба в дозе 15 или 30 мг либо плацебо в течение 52 недель (исследование поддерживающей терапии). Всех пациентов рандомизировали с использованием интерактивной веб-системы. Первичными конечными точками были клиническая ремиссия по адаптированному индексу Mayo на 8-й неделе (индукционная терапия) и на 52-й неделе (поддерживающая терапия). Анализ эффективности в двух исследованиях индукционной терапии проводили в популяции для анализа по принципу «намерение лечить», включавшей всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата. В исследовании поддерживающей терапии основные представленные в данной публикации анализы эффективности основывались на первых 450 (запланированных) пациентах, достигших клинического ответа после 8-недельной индукционной терапии упадацитинибом в дозе 45 мг один раз в сутки. В исследованиях индукционной терапии популяция для анализа безопасности включала всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата; в исследовании поддерживающей терапии — всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата и вошедших в основную анализируемую популяцию. Исследования зарегистрированы в базе ClinicalTrials.gov под номерами NCT02819635 (U-ACHIEVE) и NCT03653026 (U-ACCOMPLISH).

Результаты: В период с 23 октября 2018 года по 7 сентября 2020 года в исследовании UC1 474 пациента были рандомизированы для приёма упадацитиниба в дозе 45 мг один раз в сутки (n=319) или плацебо (n=155). В период с 6 декабря 2018 года по 14 января 2021 года в исследовании UC2 522 пациента были рандомизированы для приёма упадацитиниба в дозе 45 мг один раз в сутки (n=345) или плацебо (n=177). В исследовании UC3 в общей сложности 451 пациент (21 пациент из исследования фазы 2b, 278 из UC1 и 152 из UC2), достигший клинического ответа после 8-недельной индукционной терапии упадацитинибом, был повторно рандомизирован в основную анализируемую популяцию для приёма упадацитиниба в дозе 15 мг (n=148), 30 мг (n=154) или плацебо (n=149). Клинической ремиссии достигли статистически значимо больше пациентов, получавших упадацитиниб в дозе 45 мг (83 [26%] из 319 в UC1 и 114 [34%] из 341 в UC2), чем пациентов в группе плацебо (7 [5%] из 154 в UC1 и 7 [4%] из 174; p<0,0001; скорректированная разница между группами лечения составила 21,6% [95% ДИ 15,8–27,4] в UC1 и 29,0% [23,2–34,7] в UC2). В исследовании поддерживающей терапии клинической ремиссии достигли статистически значимо больше пациентов, получавших упадацитиниб (15 мг — 63 [42%] из 148; 30 мг — 80 [52%] из 154), чем пациентов, получавших плацебо (18 [12%] из 149; p<0,0001; скорректированная разница между группами лечения составила 30,7% [21,7–39,8] для упадацитиниба в дозе 15 мг по сравнению с плацебо и 39,0% [29,7–48,2] для упадацитиниба в дозе 30 мг по сравнению с плацебо). Наиболее часто регистрировавшимися нежелательными явлениями в UC1 были назофарингит (15 [5%] из 319 пациентов в группе упадацитиниба в дозе 45 мг против 6 [4%] из 155 в группе плацебо), повышение активности креатинфосфокиназы (15 [4%] против 3 [2%]) и акне (15 [5%] против 1 [1%]). В UC2 наиболее частым нежелательным явлением было акне (24 [7%] из 344 пациентов в группе упадацитиниба в дозе 45 мг против 3 [2%] из 177 в группе плацебо). В обоих исследованиях индукционной терапии серьёзные нежелательные явления и нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения, встречались в группе упадацитиниба в дозе 45 мг реже, чем в группе плацебо (серьёзные нежелательные явления: 8 [3%] против 9 [6%] в UC1 и 11 [3%] против 8 [5%] в UC2; нежелательные явления, приведшие к прекращению лечения: 6 [2%] против 14 [9%] в UC1 и 6 [2%] против 9 [5%] в UC2). В UC3 наиболее часто регистрировавшимися нежелательными явлениями (≥5%) были ухудшение язвенного колита (19 [13%] из 148 пациентов в группе упадацитиниба в дозе 15 мг против 11 [7%] из 154 в группе упадацитиниба в дозе 30 мг против 45 [30%] из 149 в группе плацебо), назофарингит (18 [12%] против 22 [14%] против 15 [10%]), повышение активности креатинфосфокиназы (9 [6%] против 13 [8%] против 3 [2%]), артралгия (9 [6%] против 5 [3%] против 15 [10%]) и инфекция верхних дыхательных путей (7 [5%] против 9 [6%] против 6 [4%]). Доля серьёзных нежелательных явлений (10 [7%] против 9 [6%] против 19 [13%]) и нежелательных явлений, приведших к прекращению лечения (6 [4%] против 10 [6%] против 17 [11%]), была ниже в обеих группах упадацитиниба, чем в группе плацебо. Случаи злокачественных новообразований, подтверждённые экспертной комиссией большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события и венозные тромбоэмболии регистрировались редко. Смертей, связанных с лечением, не было.

Выводы: Упадацитиниб продемонстрировал благоприятный профиль эффективности и безопасности и может быть эффективным вариантом лечения пациентов с умеренно и тяжело активным язвенным колитом.

Финансирование: AbbVie.