Упадацитиниб один раз в сутки по сравнению с плацебо у подростков и взрослых с атопическим дерматитом средней и тяжёлой степени (Measure Up 1 и Measure Up 2): результаты двух идентичных двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований фазы 3

Введение: Упадацитиниб представляет собой пероральный ингибитор янус-киназ (JAK), обладающий большей ингибирующей активностью в отношении JAK1, чем JAK2, JAK3 и тирозинкиназы 2. Целью исследования была оценка эффективности и безопасности упадацитиниба по сравнению с плацебо при лечении атопического дерматита средней и тяжёлой степени.

Методы: Исследования Measure Up 1 и Measure Up 2 представляли собой идентичные многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебоконтролируемые исследования фазы 3. Исследование Measure Up 1 проводилось в 151 клиническом центре 24 стран Европы, Северной и Южной Америки, Океании и Азиатско-Тихоокеанского региона; исследование Measure Up 2 — в 154 клинических центрах 23 стран Европы, Северной Америки, Океании и Азиатско-Тихоокеанского региона. В исследование включали подростков (12–17 лет) и взрослых (18–75 лет) с атопическим дерматитом средней и тяжёлой степени: поражение атопическим дерматитом не менее 10% поверхности тела, показатель Eczema Area and Severity Index (EASI) не менее 16, валидированный показатель общей оценки атопического дерматита исследователем (vIGA-AD) не менее 3 и показатель по числовой рейтинговой шкале наиболее сильного зуда не менее 4. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1:1 с помощью интерактивной системы рандомизации для получения упадацитиниба в дозе 15 мг, упадацитиниба в дозе 30 мг или плацебо один раз в сутки на протяжении 16 недель; стратификацию проводили с учётом исходной тяжести заболевания, географического региона и возраста. Копервичными конечными точками были доля пациентов, достигших улучшения показателя EASI не менее чем на 75% по сравнению с исходным уровнем (EASI-75), и доля пациентов, достигших ответа по шкале vIGA-AD (показатель vIGA-AD 0 — «чистая кожа» — или 1 — «почти чистая кожа», со снижением не менее чем на 2 категории по сравнению с исходным уровнем) на 16-й неделе. Эффективность анализировали в популяции intention-to-treat, безопасность — у всех рандомизированных пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследования зарегистрированы в ClinicalTrials.gov под номерами NCT03569293 (Measure Up 1) и NCT03607422 (Measure Up 2); оба исследования продолжаются, но набор участников не проводится.

Результаты: В период с 13 августа 2018 года по 23 декабря 2019 года в исследование Measure Up 1 были рандомизированы 847 пациентов: 281 — в группу упадацитиниба 15 мг, 285 — в группу упадацитиниба 30 мг и 281 — в группу плацебо. В период с 27 июля 2018 года по 17 января 2020 года в исследование Measure Up 2 были рандомизированы 836 пациентов: 276 — в группу упадацитиниба 15 мг, 282 — в группу упадацитиниба 30 мг и 278 — в группу плацебо. На 16-й неделе копервичные конечные точки были достигнуты в обоих исследованиях (во всех случаях p<0,0001). В исследовании Measure Up 1 доля пациентов, достигших EASI-75 на 16-й неделе, была значительно выше в группах упадацитиниба 15 мг (196 [70%] из 281 пациента) и 30 мг (227 [80%] из 285 пациентов), чем в группе плацебо (46 [16%] из 281 пациента); скорректированная разница по сравнению с плацебо составила 53,3% (95% ДИ 46,4–60,2) для дозы 15 мг и 63,4% (57,1–69,8) для дозы 30 мг. В исследовании Measure Up 2 EASI-75 достигли 166 (60%) из 276 пациентов в группе упадацитиниба 15 мг и 206 (73%) из 282 пациентов в группе упадацитиниба 30 мг по сравнению с 37 (13%) из 278 пациентов в группе плацебо; скорректированная разница по сравнению с плацебо составила 46,9% (39,9–53,9) для дозы 15 мг и 59,6% (53,1–66,2) для дозы 30 мг. Доля пациентов, достигших ответа по шкале vIGA-AD на 16-й неделе, в исследовании Measure Up 1 составила 48% (135 пациентов) в группе упадацитиниба 15 мг и 62% (177 пациентов) в группе упадацитиниба 30 мг по сравнению с 8% (24 пациента) в группе плацебо; скорректированная разница по сравнению с плацебо составила 39,8% (33,2–46,4) для дозы 15 мг и 53,6% (47,2–60,0) для дозы 30 мг. В исследовании Measure Up 2 ответ по шкале vIGA-AD был достигнут у 107 (39%) пациентов в группе упадацитиниба 15 мг и у 147 (52%) пациентов в группе упадацитиниба 30 мг по сравнению с 13 (5%) пациентами в группе плацебо; скорректированная разница по сравнению с плацебо составила 34,0% (27,8–40,2) для дозы 15 мг и 47,4% (41,0–53,7) для дозы 30 мг. Обе дозы упадацитиниба хорошо переносились. Частота серьёзных нежелательных явлений и нежелательных явлений, приводивших к отмене исследуемого препарата, была сходной во всех группах. Наиболее часто регистрировались следующие нежелательные явления, возникшие после начала лечения: акне (19 [7%] из 281 пациента в группе упадацитиниба 15 мг, 49 [17%] из 285 пациентов в группе упадацитиниба 30 мг и 6 [2%] из 281 пациента в группе плацебо в исследовании Measure Up 1; 35 [13%] из 276 пациентов, 41 [15%] из 282 пациентов и 6 [2%] из 278 пациентов соответственно в исследовании Measure Up 2), инфекции верхних дыхательных путей (25 [9%], 38 [13%] и 20 [7%] пациентов; 19 [7%], 17 [16%] и 12 [4%] пациентов соответственно), назофарингит (22 [8%], 33 [12%] и 16 [6%] пациентов; 16 [6%], 18 [6%] и 13 [5%] пациентов соответственно), головная боль (14 [5%], 19 [7%] и 12 [4%] пациентов; 18 [7%], 20 [7%] и 11 [4%] пациентов соответственно), повышение уровня креатинфосфокиназы (16 [6%], 16 [6%] и 7 [3%] пациентов; 9 [3%], 12 [4%] и 5 [2%] пациентов соответственно), а также атопический дерматит (9 [3%], 4 [1%] и 26 [9%] пациентов; 8 [3%], 4 [1%] и 26 [9%] пациентов соответственно).

Выводы: Монотерапия упадацитинибом может быть эффективным вариантом лечения подростков и взрослых с атопическим дерматитом средней и тяжёлой степени; соотношение польза–риск при этом было благоприятным.

Финансирование: AbbVie.