Пироптоз клеток рака молочной железы, индуцированный GSDME под действием каспазы-3 через сигнальный путь АФК/JNK

Пироптоз — новая форма программируемой гибели клеток, связанная с активацией некоторых инфламмасом, расщеплением газдермина (GSDM) и активацией неактивных форм цитокинов, таких как IL-18 и IL-1β. Эти процессы тесно связаны с некоторыми заболеваниями, включая диабетическую нефропатию и атеросклероз. Доксорубицин (ДОКС), представитель антрациклинов и известный противоопухолевый препарат, широко применяют в химиотерапии различных злокачественных новообразований. Однако его применение сопровождается дозозависимой, нарастающей, необратимой и длительно сохраняющейся кардиотоксичностью. Точный механизм связи между пироптозом, индуцированным ДОКС, и его противоопухолевым действием на клетки рака молочной железы до сих пор не ясен. Цель настоящего исследования — изучить возможную связь между гибелью клеток, вызванной ДОКС, и пироптозом в двух линиях клеток рака молочной железы человека — MDA-MB-231 и T47D. Установлено, что ДОКС дозозависимо снижал жизнеспособность клеток и вызывал морфологические изменения, характерные для пироптоза, в обеих клеточных линиях. Анализ экспрессии белков показал, что GSDME является ключевым регулятором пироптоза, индуцированного ДОКС, а также выявил роль активации каспазы-3. Кроме того, ДОКС вызывал накопление активных форм кислорода (АФК) внутри клеток, стимулировал фосфорилирование JNK, а затем — активацию каспазы-3. Таким образом, результаты указывают, что GSDME опосредует пироптоз, вызванный ДОКС, посредством каспаза-3-зависимых реакций через сигнальный путь АФК/JNK. Кроме того, снижение уровня белка GSDME может уменьшить как кардиотоксичность ДОКС, так и пироптоз клеток рака молочной железы. Эти результаты позволяют рассматривать GSDME как новую мишень для дальнейших исследований противоопухолевого действия и терапевтического применения ДОКС.