Мутации ESR1 как новый клинический биомаркер при метастатическом гормон-рецептор-положительном раке молочной железы

При метастатическом гормон-рецептор-положительном раке молочной железы мутации ESR1 — частая причина приобретённой резистентности к основному компоненту терапии, то есть к эстрогеновой депривации вследствие ингибирования ароматазы. Влияние этих мутаций на чувствительность опухоли к существующим и новым методам лечения активно изучается. К таким методам относятся препараты, воздействующие на эстрогеновый рецептор, включая селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, ковалентные антагонисты и деградаторы рецептора (в том числе тамоксифен, фулвестрант и новые препараты), а также комбинации эндокринной терапии с ингибиторами CDK4/6, PI3K или mTORC1. В этом обзоре обобщены имеющиеся данные о механизмах действия мутаций ESR1 и их роли в развитии резистентности к ингибированию ароматазы. Далее проанализированы результаты недавно опубликованных исследований влияния мутаций ESR1 на эффективность терапии, направленной на эстрогеновый рецептор, и комбинированного лечения. При применении таких препаратов, как тамоксифен и фулвестрант, мутации ESR1 обусловливают относительную резистентность in vitro, однако у пациентов не приводят к однозначной клинической резистентности, что делает перспективными новые препараты этой группы. При комбинированной терапии мутации ESR1 нивелируют эффект компонента, представленного ингибитором ароматазы. Поэтому комбинации с эндокринными препаратами, не относящимися к ингибиторам ароматазы, а также комбинации, в которых неэндокринный компонент эффективен в режиме монотерапии, сохраняют активность при наличии мутаций ESR1. Эти результаты подчёркивают важность изучения комбинированной резистентности, несмотря на сложность такой работы. Также обсуждаются направления дальнейших исследований и нерешённые вопросы: различия между отдельными мутациями ESR1, корректировка клинических решений на основании молекулярного мониторинга и разработка новых методов лечения, эффективных при мутациях ESR1.