Эндокринная резистентность при раке молочной железы: от молекулярных механизмов к терапевтическим стратегиям

Рак молочной железы, положительный по рецептору эстрогенов (ER+), составляет около 75% всех случаев рака молочной железы. Эндокринная терапия, включая селективные модуляторы рецепторов эстрогенов (SERM), ингибиторы ароматазы (AI) и селективные деградаторы рецепторов эстрогенов (SERD), существенно улучшает клинические исходы, снижая риск рецидива заболевания и смерти. Однако резистентность к эндокринной терапии остаётся серьёзной проблемой и ограничивает эффективность лечения ER+ рака молочной железы. Механизмы эндокринной резистентности включают изменения передачи сигналов через ER, в том числе снижение уровня ER, мутации или слияния гена ESR1; изменения коактиваторов и корепрессоров ER, факторов транскрипции (TF), ядерных рецепторов и эпигенетических регуляторов; регуляцию сигнальных путей; изменения регуляторов клеточного цикла; стрессовые сигнальные процессы; а также изменения микроокружения опухоли, стресс вследствие дефицита питательных веществ и нарушения метаболической регуляции. К современным терапевтическим стратегиям, применяемым в клинической практике для улучшения исходов у пациентов с эндокринорезистентным заболеванием, относятся ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR), циклинзависимых киназ (CDK) 4/6 и субъединицы p110α фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Доклинические исследования выявили новые терапевтические мишени; некоторые из них в настоящее время изучаются в клинических испытаниях в качестве препаратов для монотерапии или в сочетании с эндокринной терапией. К ним относятся частичные агонисты ER, химеры, нацеленные на протеолиз ER (PROTAC), селективные деградаторы ER следующего поколения, ингибиторы AKT, двойные ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста 1-го и 2-го типов (EGFR/HER2), антитело-лекарственные конъюгаты (ADC), нацеленные на HER2, и ингибиторы гистондеацетилаз (HDAC). В этом обзоре обобщены установленные и новые механизмы эндокринной резистентности, изменения при метастатическом рецидиве, а также одобренные методы лечения и текущие клинические испытания, в которых изучается сочетание новых таргетных препаратов с эндокринной терапией у пациентов с эндокринорезистентным ER+ раком молочной железы.