Индуцированная кемпферолом активация GPER ослабляет атеросклероз через путь PI3K/AKT/Nrf2

Контекст: Влияние кемпферола — регулятора эстрогеновых рецепторов — на атеросклероз (АС) и лежащий в его основе механизм остаются неясными.

Цель: Изучить эффект кемпферола при АС и механизм его действия.

Методы: Самок мышей C57BL/6 и мышей с нокаутом по аполипопротеину E (APOE) случайным образом разделили на шесть групп (C57BL/6: контроль, овариэктомия (OVX), высокожировая диета (HFD); APOE: OVX-HFD, OVX-HFD + кемпферол (50 мг/кг) и OVX-HFD + кемпферол (100 мг/кг)) и в течение 16 недель вводили кемпферол через желудочный зонд. Для оценки эффекта кемпферола использовали окраску масляным красным O и гематоксилин-эозином (HE). Клетки эндотелия аорты человека (HAECs) предварительно инкубировали с кемпферолом или без него (5, 10 или 20 мкМ), после чего обрабатывали кемпферолом и окисленными липопротеинами низкой плотности (ox-LDL) (200 мкг/мл). Эффект кемпферола оценивали с помощью проточной цитометрии и TUNEL-теста.

Результаты: У мышей кемпферол в дозах 50 и 100 мг/кг нормализовал морфологию сосудов и уровни липидов, а также подавлял воспаление и апоптоз. Он также активировал G-белок-сопряжённый эстрогеновый рецептор (GPER) и сигнальные пути PI3K/AKT/ядерного фактора, родственного фактору 2 эритроидной линии (Nrf2). Под действием ox-LDL (200 мкг/мл) жизнеспособность клеток снижалась до 50% (IC50). Кемпферол в концентрациях 5, 10 и 20 мкМ за счёт активации GPER повышал жизнеспособность клеток почти до 10%, 19,8% и 30% соответственно и снижал образование активных форм кислорода (ROS) в клетках на 16,7%, 25,6% и 31,1% соответственно, тем самым ослабляя постменопаузальный атеросклероз. Однако защитные эффекты кемпферола блокировались при совместном воздействии с si-GPER.

Выводы: Благоприятное действие кемпферола при постменопаузальном атеросклерозе связано с путями PI3K/AKT/Nrf2, опосредованными активацией GPER.