Отсроченное введение N-ацетилцистеина замедляет восстановление после передозировки парацетамола, в отличие от фомепизола

N-ацетилцистеин (NAC) — единственный одобренный для клинического применения антидот при гепатотоксичности парацетамола (APAP). Хотя при раннем назначении пациентам после передозировки парацетамола NAC эффективен, у мышей он может нарушать восстановление печени. Недавно потенциальным антидотом при гепатотоксичности парацетамола у мышей стал фомепизол (4-метилпиразол, 4MP). Целью этой работы было подтвердить неблагоприятное влияние NAC и изучить возможный механизм, а также выяснить, присуще ли такое влияние 4MP. Мышам линии C57BL/6J вводили APAP в дозе 300 мг/кг; через 9 ч после APAP, а затем каждые 12 ч животные получали NAC в дозе 100 мг/кг или 4MP в дозе 184,5 мг/кг. Через 24 или 48 ч после введения APAP оценивали показатели повреждения печени, митохондриального биогенеза и клеточной пролиферации. Отсроченное введение NAC не влияло на вызванное APAP повреждение печени через 24 ч, но замедляло снижение активности АЛТ в плазме и препятствовало уменьшению площади некроза через 48 ч. Это сопровождалось снижением экспрессии ключевых активаторов митохондриального биогенеза (AMPK, PGC-1α, Nrf1/2, TFAM), а также TOM20 (показатель массы митохондрий) и PCNA (показатель клеточной пролиферации). Напротив, 4MP уменьшал повреждение печени через 24 ч и способствовал восстановлению через 48 ч; это сопровождалось усилением митохондриального биогенеза и пролиферации гепатоцитов. В гепатоцитах человека 4MP эффективнее NAC предотвращал гибель клеток при введении через 18 ч после воздействия APAP. Таким образом, благодаря более широкому терапевтическому окну и отсутствию неблагоприятного влияния на восстановление печени 4MP, по-видимому, превосходит NAC как антидот при передозировке APAP — по крайней мере, в доклинических моделях.