Экзосомальная tsRNA-21109 мезенхимальных стволовых клеток ослабляет системную красную волчанку, подавляя M1-поляризацию макрофагов

Системная красная волчанка (СКВ) — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором активируются макрофаги M1-типа. Терапия мезенхимальными стволовыми клетками (МСК) показала перспективность в моделях патологических процессов, связанных с СКВ, однако роль и механизм действия экзосом, производных МСК (экзосом МСК), оставались неясными. Целью исследования было оценить влияние экзосом МСК на поляризацию макрофагов в направлении M1 и изучить лежащие в его основе механизмы. Экзосомы выделяли из МСК и оценивали их влияние на поляризацию макрофагов. Ключевые фрагменты тРНК, переносимые экзосомами, выявляли методом секвенирования малых РНК и проверяли на клинических образцах. Также изучали влияние экзосомальных фрагментов тРНК на поляризацию макрофагов. Экзосомы МСК значительно подавляли экспрессию маркеров M1 и снижали уровни TNF-α и IL-1β, одновременно повышая экспрессию маркеров M2 в макрофагах. При сравнении макрофагов, обработанных экзосомами МСК и не получавших такой обработки, выявили 243 дифференциально экспрессируемых фрагмента тРНК (DEtRFs); 103 из них, включая tsRNA-21109, экспрессировались сильнее после обработки экзосомами МСК. Гены-мишени tsRNA-21109 были преимущественно связаны с функциями GO, относящимися к транскрипции ДНК, и участвовали главным образом в путях, связанных с воспалением, включая сигнальные пути Rap1, Ras, Hippo, Wnt, MAPK и TGF-β. В клинических образцах экспрессия tsRNA-21109 была снижена; её уровень был связан с клиническими данными пациентов с СКВ. По сравнению с обычными экзосомами МСК экзосомы, лишённые tsRNA-21109, повышали экспрессию маркеров M1 (CD80, NOS2, MCP1) и снижали экспрессию маркеров M2 (CD206, ARG1, MRC2), а также увеличивали уровни TNF-α и IL-1β в макрофагах. Вестерн-блоттинг и иммунофлуоресценция подтвердили, что соотношение CD80/ARG-1 в макрофагах было выше после обработки экзосомами МСК без tsRNA-21109, чем после обработки контрольными экзосомами МСК. В заключение, экзосомы МСК подавляли поляризацию макрофагов в направлении M1, возможно, за счёт переноса tsRNA-21109; эта молекула может стать новой терапевтической мишенью при СКВ.