Профиль селективности ингибитора тирозинкиназы 2 деукравацитиниба по сравнению с ингибиторами янус-киназы 1/2/3

Введение: Деукравацитиниб — новый пероральный селективный ингибитор сигнального пути тирозинкиназы 2 (TYK2), действующий по аллостерическому механизму: он связывается с регуляторным, а не каталитическим доменом фермента. Такое связывание обеспечивает высокую функциональную селективность в отношении TYK2 по сравнению с близкородственными янус-киназами (JAK) 1/2/3. Деукравацитиниб был эффективен в исследованиях фазы 2 и 3 при псориазе, при этом не наблюдалось клинических или лабораторных признаков ингибирования JAK 1/2/3. В этом анализе сравнивали специфичность деукравацитиниба по отношению к киназам с ингибиторами JAK 1/2/3 при терапевтических экспозициях.

Методы: Сигнальные пути через димеры JAK 1/3, JAK 2/2 и TYK2/JAK 2 оценивали в in vitro анализах цельной крови. Для деукравацитиниба и ингибиторов JAK 1/2/3 тофацитиниба, упадацитиниба и барицитиниба определяли концентрации, обеспечивающие полумаксимальное ингибирование (IC50) в этих анализах. Полученные значения IC50 для цельной крови сопоставляли с доступными фармакокинетическими профилями при дозах, изученных в исследованиях фазы 2/3. Оценивали смоделированное среднесуточное ингибирование и длительность превышения концентрациями значений IC50.

Результаты: При клинически значимых экспозициях прогнозируемые равновесные плазменные концентрации деукравацитиниба превышали IC50 для TYK2 примерно в течение 9–18 часов. Максимальные плазменные концентрации (Cmax) деукравацитиниба были в 8–17 раз ниже IC50 для JAK 1/3 и более чем в 48–102 раза ниже IC50 для JAK 2/2. Смоделированное среднесуточное ингибирование TYK2 деукравацитинибом составляло 50–69%. Моделирование показало, что тофацитиниб, упадацитиниб и барицитиниб в равновесном состоянии в терапевтических концентрациях в разной степени ингибировали JAK 1/3 (среднесуточное ингибирование 70–94%) и JAK 2/2 (23–67%), тогда как значения их Cmax были в 17–33 раза ниже уровней IC50 для TYK2.

Выводы: При клинически значимых дозах и экспозициях деукравацитиниб демонстрирует высокоселективное ингибирование TYK2, но не JAK 1/2/3. Тофацитиниб, упадацитиниб и барицитиниб в разной степени ингибируют JAK 1/2/3, но не TYK2. Эти результаты указывают, что деукравацитиниб представляет собой отдельный класс ингибиторов киназ по сравнению с ингибиторами JAK 1/2/3.