Экзосомы, полученные из мезенхимальных стромальных клеток костного мозга, способствуют ремиелинизации и уменьшают нейровоспаление в демиелинизирующей центральной нервной системе

Повреждение олигодендроцитов (OL) вызывает демиелинизацию; у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями демиелинизация сопровождается неврологическим дефицитом и когнитивными нарушениями. Клетки-предшественники олигодендроцитов (OPC) присутствуют в центральной нервной системе (ЦНС) взрослых, способны пролиферировать, дифференцироваться и обеспечивать ремиелинизацию аксонов после повреждения. Однако терапия, направленная на ремиелинизацию, пока не применяется в клинической практике. Рассеянный склероз (РС) — одно из основных демиелинизирующих заболеваний ЦНС. Мезенхимальные стромальные клетки (МСК) продемонстрировали терапевтический потенциал в моделях РС на животных и в клинических исследованиях. Экзосомы представляют собой наночастицы, образуемые почти всеми клетками; они обеспечивают межклеточную коммуникацию, перенося биологически активный клеточный материал. Мы предположили, что экзосомы, выделенные из МСК, обладают сходным с МСК терапевтическим эффектом, усиливая ремиелинизацию. В настоящем исследовании использовали экзосомы, полученные из МСК макак-резусов (MSC-Exo). Были применены две мышиные модели демиелинизации: 1) экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ) — модель РС на животных; 2) модель токсической демиелинизации с использованием диеты с купризоном (CPZ). MSC-Exo или фосфатно-солевой буфер вводили внутривенно дважды в неделю в течение 4 недель, начиная с 10-х суток после иммунизации у мышей с ЭАЭ, либо один раз в неделю в течение 2 недель, начиная со дня отмены диеты с CPZ. С помощью иммунофлуоресцентного окрашивания, трансмиссионной электронной микроскопии и вестерн-блоттинга оценивали неврологические и когнитивные функции, дифференцировку OPC и ремиелинизацию, нейровоспаление и возможные механизмы действия. Данные модели ЭАЭ показали, что MSC-Exo преодолевают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и достигают клеток нервной ткани. По сравнению с контролем (p < 0,05) лечение MSC-Exo: 1) значимо улучшало неврологический исход; 2) значимо увеличивало число вновь образованных олигодендроцитов (BrdU/APC) и зрелых олигодендроцитов (APC), а также уровень основного белка миелина (MBP); 3) уменьшало плотность белка-предшественника амилоида β (APP); 4) снижало нейровоспаление за счёт увеличения доли микроглии фенотипа M2 и уменьшения доли микроглии фенотипа M1, а также уровней связанных с ними цитокинов; 5) ингибировало сигнальный путь TLR2/IRAK1/NFκB. Кроме того, в модели с CPZ было подтверждено, что лечение MSC-Exo значимо улучшает когнитивные функции, способствует ремиелинизации, усиливает поляризацию микроглии в сторону фенотипа M2 и блокирует передачу сигналов через TLR2. В совокупности лечение MSC-Exo способствует ремиелинизации в демиелинизирующей ЦНС, непосредственно воздействуя на OPC и опосредованно — на микроглию. Это исследование раскрывает клеточные и молекулярные основы бесклеточной терапии экзосомами, направленной на ремиелинизацию и модуляцию нейровоспаления в ЦНС, и указывает на её значительный потенциал при демиелинизирующих и нейродегенеративных заболеваниях.