Инфликсимаб и повторное введение внутривенного иммуноглобулина при резистентной болезни Кавасаки в США (KIDCARE): рандомизированное многоцентровое исследование сравнительной эффективности

Введение: Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ) эффективен при болезни Кавасаки, однако у 10–20% пациентов лихорадка возобновляется, что указывает на сохраняющееся воспаление и требует дополнительного лечения. Мы сравнили инфликсимаб и повторное введение ВВИГ при резистентной болезни Кавасаки.

Методы: В это многоцентровое исследование сравнительной эффективности включали пациентов в возрасте от 4 нед до 17 лет с резистентной к ВВИГ болезнью Кавасаки и лихорадкой, сохранявшейся не менее 36 ч после завершения первой инфузии ВВИГ; набор проводили в 30 больницах США. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для повторного введения ВВИГ (2 г/кг в течение 8–12 ч) или внутривенного введения инфликсимаба (10 мг/кг в течение 2 ч, без премедикации). Использовали блочную рандомизацию с переменным размером блока 2 или 4. Пациенты с лихорадкой в период от 24 ч до 7 дней после завершения первого исследуемого лечения переходили на другой вариант лечения. Первичной конечной точкой было купирование лихорадки через 24 ч после начала исследуемого лечения без рецидива лихорадки, связанной с болезнью Кавасаки, в течение 7 дней после выписки. Вторичные конечные точки включали продолжительность лихорадки с момента включения в исследование, продолжительность госпитализации после рандомизации, изменение маркеров воспаления и Z-оценки коронарных артерий. Эффективность оценивали у участников, получивших лечение и имевших доступные данные о конечных точках. Безопасность оценивали у всех рандомизированных пациентов, не отозвавших согласие. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov: NCT03065244.

Результаты: С 1 марта 2017 г. по 31 августа 2020 г. лечение было назначено 105 рандомизированным пациентам; в популяцию для анализа по принципу intention-to-treat вошли 103 пациента: 54 в группе инфликсимаба и 49 в группе повторного введения ВВИГ. Два пациента, рандомизированных в группу инфликсимаба, не получили назначенное лечение. Первичной конечной точки достигли 40 (77%) из 52 пациентов в группе инфликсимаба и 25 (51%) из 49 пациентов в группе повторного введения ВВИГ (отношение шансов 0,31; 95% ДИ 0,13–0,73; p=0,0076). Лихорадка сохранялась более 24 ч у 31 пациента, получившего лечение по перекрёстной схеме: девять (17%) пациентов из группы инфликсимаба перешли на ВВИГ, а 22 (45%) пациента из группы ВВИГ — на инфликсимаб (p=0,0024). Три пациента, рандомизированных в группу инфликсимаба, и два пациента из группы ВВИГ с лихорадкой, сохранявшейся более 24 ч, не получили лечение по перекрёстной схеме. Средняя продолжительность лихорадки с момента включения в исследование составила 1,5 дня (стандартное отклонение 1,4) в группе инфликсимаба и 2,5 дня (2,5) в группе повторного введения ВВИГ (p=0,014). Средняя продолжительность госпитализации составила 3,2 дня (2,1) и 4,5 дня (2,5) соответственно (p<0,001). Между группами не было различий по маркерам воспаления или показателям состояния коронарных артерий. Хотя бы одно нежелательное явление возникло у 24 (44%) из 54 пациентов в группе инфликсимаба и у 33 (67%) из 49 пациентов в группе повторного введения ВВИГ. Снижение концентрации гемоглобина не менее чем на 2 г/дл отмечено у 19 (33%) из 58 пациентов, получивших ВВИГ в рамках первого или второго исследуемого лечения (троим потребовалось переливание крови), и у трёх (7%) из 43 пациентов, получивших только инфликсимаб (переливание крови не потребовалось; p=0,0028). Гемолитическая анемия была единственным серьёзным нежелательным явлением, определённо или вероятно связанным с исследуемым лечением; она возникла у девяти (15%) из 58 пациентов, получивших ВВИГ в рамках первого или второго исследуемого лечения, и ни у одного пациента, получившего только инфликсимаб.

Выводы: Инфликсимаб — безопасный, хорошо переносимый и эффективный вариант лечения резистентной к ВВИГ болезни Кавасаки. По сравнению с повторным введением ВВИГ он сокращает продолжительность лихорадки и госпитализации, снижает потребность в дополнительном лечении и уменьшает тяжесть анемии.

Финансирование: Институт исследований результатов, ориентированных на пациента.