Химия липидных наночастиц для доставки РНК

Липидные наночастицы (ЛНЧ) — это разновидность липидных везикул с однородным липидным ядром. Их широко применяют для доставки низкомолекулярных препаратов и нуклеиновых кислот; в последнее время они привлекли особое внимание благодаря успеху в качестве платформы доставки мРНК-вакцин против COVID-19. Однако возможности временной экспрессии белка, индуцируемой мРНК, не ограничиваются вакцинами против инфекционных заболеваний: такие препараты перспективны также как противораковые вакцины, средства заместительной белковой терапии и компоненты систем редактирования генома при редких генетических заболеваниях. Свободная мРНК нестабильна и быстро разрушается нуклеазами и вследствие самопроизвольного гидролиза. Инкапсуляция мРНК в ЛНЧ защищает её от внеклеточных рибонуклеаз и способствует доставке внутрь клеток.

В этом обзоре мы описываем основные особенности ЛНЧ, предназначенных для доставки РНК. Основное внимание уделено ЛНЧ для доставки мРНК, однако, где это уместно, мы приводим примеры доставки малой интерферирующей РНК (siRNA) с помощью ЛНЧ, чтобы показать общие черты и различия, обусловленные структурой нуклеиновых кислот. Сначала мы знакомим читателя с концепцией ЛНЧ, преимуществами и недостатками применения нуклеиновых кислот в качестве терапевтических средств и общими принципами выбора молекулярного состава ЛНЧ. Также кратко описаны последние клинические успехи нуклеиновых кислотных препаратов на основе ЛНЧ. Затем мы рассматриваем теорию и методы самосборки ЛНЧ. Общий принцип всех способов получения — создание электростатических взаимодействий между нуклеиновой кислотой и заряженными липидами и стимулирование роста наночастиц за счёт гидрофобных взаимодействий. Далее мы подробно разбираем состав ЛНЧ, уделяя особое внимание основным свойствам и функциям каждого компонента. Рассматриваются выявленные критерии молекулярного дизайна, доступность компонентов на рынке, влияние на внутриклеточный транспорт и вклад в свойства ЛНЧ. Один из ключевых компонентов ЛНЧ — ионизируемые липиды: они обеспечивают электростатическое взаимодействие с мембранами эндосом и способствуют высвобождению РНК в цитозоль. Однако не следует недооценивать роль других липидных компонентов, связанных со стабильностью, выведением и распределением ЛНЧ. Затем мы рассматриваем свойства ЛНЧ в целом, которые могут существенно влиять на доставку РНК: размер, заряд, внутренняя структура, упаковка липидов, гидратация липидной мембраны, стабильность и сродство к биомакромолекулам. Мы также описываем специальные методы оценки этих свойств и способы их изменения. В заключение мы излагаем наше видение перспектив РНК-терапии и вопросов, которые ещё предстоит решить при разработке состава и оптимизации ЛНЧ.