PKCβII фосфорилирует ACSL4, усиливая перекисное окисление липидов и вызывая ферроптоз

Накопление липидных перекисей признано определяющим фактором развития ферроптоза. Однако сенсоры и механизмы усиления перекисного окисления липидов, связанные с ферроптозом, остаются неясными. С помощью независимых полногеномных скринингов CRISPR-Cas9 и библиотеки ингибиторов киназ мы выявили PKCβII как ключевой фактор ферроптоза. Полученные результаты показывают, что PKCβII распознаёт первоначально образующиеся липидные перекиси и усиливает связанное с ферроптозом перекисное окисление липидов посредством фосфорилирования и активации ACSL4. Согласно данным липидомного анализа, активированная ACSL4 катализирует биосинтез липидов, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты, и способствует накоплению продуктов перекисного окисления липидов, что приводит к ферроптозу. Подавление пути PKCβII–ACSL4 эффективно блокирует ферроптоз in vitro, но снижает эффективность противоопухолевой иммунотерапии, связанной с ферроптозом, in vivo. Наши результаты позволяют рассматривать PKCβII как сенсор перекисного окисления липидов, а положительная обратная связь по оси «перекисное окисление липидов — PKCβII — ACSL4» может стать потенциальной мишенью для лечения заболеваний, ассоциированных с ферроптозом.