Биораспределение и нелинейная экспрессия генов при доставке мРНК с помощью липидных наночастиц: влияние пути введения и размера частиц

Цель: Липидные наночастицы (LNP) широко используют для доставки молекул мРНК. Однако количественные взаимосвязи между биораспределением и фармакокинетикой (ФК) наночастиц-носителей, с одной стороны, и динамикой экспрессии трансгена — с другой, остаются в значительной степени не изученными.

Методы: Были получены LNP, содержащие мРНК, кодирующую ген люциферазы светляка, с различным размером частиц. Биораспределение введённых LNP у мышей оценивали методом флуоресцентной биовизуализации или жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией. Кроме того, уровни экспрессии люциферазы определяли с помощью биолюминесцентной визуализации и анализа ферментативной активности.

Результаты: Было установлено, что некоторые LNP после внутримышечного введения попадали в системный кровоток, что приводило к их накоплению в печени и селезёнке, особенно при относительно небольшом размере частиц. Более крупные LNP с большей вероятностью оставались в месте инъекции. Экспрессия трансгена в печени была наиболее выраженной по сравнению с другими органами и тканями.

Выводы: Биомолекулы, например мРНК, инкапсулированные в LNP, введённых локально, могут достигать других органов и тканей через системный кровоток. На уровень экспрессии генов влияют биораспределение и фармакокинетика LNP, которые, в свою очередь, зависят от размера частиц и пути введения. Поскольку эффективность трансфекции различается в разных органах, экспозиция LNP и экспрессия мРНК не связаны линейно.