Эдаравон уменьшает депрессивноподобное и тревожноподобное поведение посредством пути Sirt1/Nrf2/HO-1/Gpx4

Введение: Воспаление и окислительный стресс рассматриваются как важные звенья патогенеза депрессии. Эдаравон — поглотитель свободных радикалов, обладающий выраженными антиоксидантными, противовоспалительными и нейропротекторными свойствами. Однако его роль и потенциальные молекулярные механизмы действия при депрессии остаются неясными. Целью настоящего исследования было изучить антидепрессивную активность эдаравона и лежащие в её основе механизмы.

Методы: Для оценки антидепрессивного действия эдаравона использовали модель хронического социального стресса поражения. Депрессивноподобное, тревожноподобное и когнитивное поведение оценивали с помощью тестов социального взаимодействия, предпочтения сахарозы, открытого поля, приподнятого крестообразного лабиринта, распознавания нового объекта, подвешивания за хвост и вынужденного плавания. В тканях гиппокампа и медиальной префронтальной коры выполняли окрашивание по Нисслю, иммуннофлуоресцентное исследование, целевой метаболомный анализ энергетического обмена, иммуноферментный анализ, определение содержания малонового диальдегида (МДА), супероксиддисмутазы (СОД), глутатиона (GSH), глутатионпероксидазы (GSH-PX) и общей антиоксидантной способности (T-AOC), а также трансмиссионную электронную микроскопию. С помощью вестерн-блоттинга и количественной ПЦР в реальном времени оценивали сигнальный путь Sirt1/Nrf2/HO-1/Gpx4. Ингибиторы Sirt1 (EX527) и Nrf2 (ML385) вводили внутрибрюшинно ежедневно за 30 мин до введения эдаравона. Для изучения роли Gpx4 у мышей с хроническим социальным стрессом поражения, получавших эдаравон, проводили нокдаун Gpx4 с использованием аденоассоциированного вирусного вектора, содержащего miRNAi(Gpx4)-EGFP.

Результаты: Введение эдаравона значительно уменьшало вызванное хроническим социальным стрессом поражения депрессивноподобное и тревожноподобное поведение. Кроме того, эдаравон заметно ослаблял потерю нейронов, активацию микроглии, нарушение функции астроцитов, повреждение, обусловленное окислительным стрессом, нарушения энергетического обмена и повышение уровня провоспалительных цитокинов в гиппокампе и медиальной префронтальной коре мышей. Дальнейшее исследование показало, что после моделирования хронического социального стресса поражения эдаравон значительно повышал содержание белков Sirt1, Nrf2, HO-1 и Gpx4 в гиппокампе. EX527 устранял антидепрессивный эффект эдаравона и препятствовал повышению уровней белков Nrf2, HO-1 и Gpx4. Аналогичным образом ML385 ослаблял антидепрессивное и анксиолитическое действие эдаравона, снижая экспрессию HO-1 и Gpx4. Кроме того, нокдаун Gpx4 у мышей с хроническим социальным стрессом поражения устранял положительное влияние эдаравона на депрессивноподобное и тревожноподобное поведение.

Выводы: Полученные данные свидетельствуют о выраженном антидепрессивном и анксиолитическом действии эдаравона, реализуемом через ось Sirt1/Nrf2/HO-1/Gpx4. Опосредованное Gpx4 подавление ферроптоза может играть ключевую роль в этом эффекте.