Металлы, окислительный стресс и нейродегенеративные заболевания

Нейродегенеративные заболевания — болезнь Альцгеймера (БА) и болезнь Паркинсона (БП) — представляют собой возраст-ассоциированные расстройства, характеризующиеся отложением в головном мозге аномальных форм определённых белков. Для БА характерно наличие внеклеточных амилоидных бляшек и внутринейрональных нейрофибриллярных клубков. Биохимический анализ амилоидных бляшек показал, что их основным компонентом являются фибриллярные агрегаты пептида длиной 39–42 аминокислотных остатка, известного как амилоид-β-белок (Aβ). БП связана с дегенерацией дофаминергических нейронов в компактной части чёрной субстанции. Один из патоморфологических признаков БП — внутриклеточные включения, называемые тельцами Леви и состоящие из агрегатов пресинаптического растворимого белка α-синуклеина.

На патологическое отложение белков влияют различные факторы, а причина гибели нейронов при неврологических заболеваниях, по-видимому, носит многофакторный характер. Вместе с тем очевидно, что основным механизмом, лежащим в основе этих заболеваний, является усиление окислительного стресса. Об этом свидетельствуют данные о модификации боковых цепей белков либо непосредственно активными формами кислорода (АФК) и активными формами азота (АФА), либо опосредованно — продуктами перекисного окисления липидов.

Усиление окислительного стресса в головном мозге при БА отражается повышенным содержанием железа (Fe) и меди (Cu), способных стимулировать образование свободных радикалов, например гидроксильных радикалов в ходе реакции Фентона; усилением окисления белков и ДНК; повышением интенсивности перекисного окисления липидов; снижением уровня цитохром-c-оксидазы; а также накоплением конечных продуктов гликирования (AGEs), карбонильных соединений, малонового диальдегида (MDA), пероксинитрита и гемоксигеназы-1 (HO-1). Конечные продукты гликирования, главным образом взаимодействуя с рецепторами конечных продуктов гликирования (RAGE), дополнительно активируют сигнальные пути и стимулируют образование провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (IL-6). Конъюгированное ароматическое кольцо остатков тирозина служит мишенью для атаки свободных радикалов; в головном мозге при БА также выявлено накопление дитирозина и 3-нитротирозина.

Связь окислительного стресса с БП подтверждается как посмертными исследованиями, так и данными о повышении его уровня в компактной части чёрной субстанции, что демонстрирует способность окислительного стресса вызывать дегенерацию нигральных клеток. К маркерам перекисного окисления липидов относятся 4-гидрокси-транс-2-ноненаль (HNE), 4-оксо-транс-2-ноненаль (4-ONE), акролеин и 4-оксо-транс-2-гексеналь — признанные нейротоксические агенты. Кроме того, в этиологию БП вносят вклад воспаление, токсическое действие оксида азота (NO·), нарушения утилизации белков и дисфункция митохондрий.

Предполагается, что отдельные антиоксиданты или их комбинации могут оказывать нейропротективное действие, снижать риск развития БА или замедлять её прогрессирование. Цель настоящего обзора — обсудить роль редокс-активных металлов железа и меди и нередокс-активного металла цинка (Zn) в связанной с окислительным стрессом этиологии БА и БП. Основное внимание уделено индуцированному металлами образованию свободных радикалов и защитной роли антиоксидантов: глутатиона (GSH), витамина C (аскорбиновой кислоты), витамина E (α-токоферола), липоевой кислоты, флавоноидов [катехинов, эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG)] и куркумина. Также рассмотрена альтернативная гипотеза развития БА.