Переосмысление роли мелатонина в физиологии меланоцитов человека: перспективы с учётом кожного микроокружения

Эволюционно древний метоксииндоламин мелатонин давно ставит исследователей в тупик многообразием функций и механизмов действия, включая регуляцию пигментации у позвоночных. Хотя мелатонин впервые был открыт благодаря выраженному осветляющему кожу эффекту у амфибий, его роль в пигментации кожи и волосяных фолликулов человека, а также влияние на физиологию меланоцитов остаются неясными. Обобщая имеющиеся ограниченные данные, мы подробно рассматриваем влияние мелатонина на меланогенез, окислительную биологию, функцию митохондрий, клеточное старение меланоцитов и активность генов циркадных часов, связанных с пигментацией, уделяя основное внимание коже человека, но не игнорируя важные сведения, полученные при изучении других видов. Поскольку функции меланоцитов находятся в строгой зависимости от эпителиального микроокружения, мы подчёркиваем, что реакции меланоцитов на мелатонин лучше всего изучать в условиях физиологической ткани. Согласно имеющимся данным, мелатонин и некоторые его метаболиты подавляют как меланогенез — за счёт снижения активности тирозиназы, — так и пролиферацию меланоцитов посредством стимуляции мембранных рецепторов мелатонина MT1 и MT2. Мы обсуждаем, могут ли предполагаемые ингибирующие меланогенез эффекты мелатонина опосредоваться активацией сигнального пути PI3K/AKT, регулируемого Nrf2, сигнальными путями, опосредованными рецепторами эстрогенов и/или рецептором меланокортина 1 и зависимыми от цАМФ, а также изменениями периферических генов циркадных часов, регулируемыми мелатонином и участвующими в регуляции меланогенеза у человека, а именно Bmal1 и Per1. Мелатонин и его метаболиты также накапливаются в меланоцитах, где оказывают преимущественно цитопротекторное и антиоксидантное действие, защищая клетки от старения: они поглощают свободные радикалы, стимулируют синтез и активность ферментов, нейтрализующих активные формы кислорода, и других антиоксидантов, способствуют репарации ДНК и улучшают функцию митохондрий. Мы считаем клинически и биологически важным окончательно установить, приводят ли результаты, полученные в культурах меланоцитов, к изменениям пигментации под действием мелатонина в условиях физиологической ткани — то есть в эпидермисе и волосяных фолликулах человека ex vivo, — и подтверждаются ли они результатами клинических исследований. Определив основные нерешённые вопросы в этой области, мы завершаем обзор предложениями о том, как начать находить на них ответы с помощью доступных в настоящее время доклинических моделей исследований in situ, имеющих клиническую значимость.