Белки нейрофиламентов как потенциальный биомаркер полинейропатии, вызванной химиотерапией

Введение: Химиотерапия паклитакселом часто вызывает сенсорную аксональную полинейропатию, ограничивающую дозу препарата. Поскольку сенсорные симптомы трудно объективно оценивать в клинической практике, доступный биомаркер полинейропатии, вызванной химиотерапией (CIPN), может улучшить её раннюю диагностику. В настоящем исследовании описан белок лёгких цепей нейрофиламентов (NFL) — маркер нейроаксонального повреждения, который может служить трансляционным суррогатным маркером CIPN. Методы: Концентрацию NFL измеряли в in vitro-модели CIPN после воздействия паклитаксела на сенсорные нейроны, полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC-DSN). В когортное исследование включили пациенток с раком молочной железы или яичников, получавших химиотерапию паклитакселом, пациенток с раком молочной железы, не получавших химиотерапию, и здоровых лиц. Обследование проводили до начала химиотерапии (V1) и через 28 недель (V2, после химиотерапии). CIPN оценивали с помощью валидированной сокращённой шкалы общей нейропатии (TNSr), которая объединяет сообщаемые пациентами симптомы и данные клинического обследования. Концентрацию NFL в сыворотке (NFLs) измеряли при обоих визитах методом анализа на основе одномолекулярных массивов. Результаты: После инкубации с паклитакселом NFL высвобождался из iPSC-DSN зависимым от дозы и времени образом; его концентрация обратно коррелировала с жизнеспособностью iPSC-DSN. У пациенток с CIPN, получавших паклитаксел, концентрация NFLs значительно повышалась, тогда как у пациенток, получавших химиотерапию без развития CIPN, и в контрольных группах этого не наблюдалось; чувствительность метода составила 86%, специфичность — 87%. Повышение NFLs на 36 пг/мл по сравнению с исходным уровнем было связано с расчётной вероятностью CIPN более 0,5. Выводы: Концентрация NFLs коррелировала с развитием и тяжестью CIPN, что в будущем может помочь при выборе нейротоксичной химиотерапии. Регистрация исследования: ClinicalTrials.gov NCT02753036. Финансирование: Deutsche Forschungsgemeinschaft (EXC 257 NeuroCure), BMBF (Center for Stroke Research Berlin, 01 EO 0801), Animalfree Research, Совместное предприятие 2 Инициативы по инновационным лекарственным средствам программы EU Horizon 2020 (TransBioLine, 821283), Charité 3R — Replace — Reduce — Refine.