Цитотоксические механизмы действия доксорубицина при клинически значимых концентрациях в клетках рака молочной железы

Доксорубицин (DOX) — химиотерапевтический препарат, широко применяемый для лечения различных опухолей, в том числе рака молочной железы. Несмотря на длительную историю применения DOX, детали механизмов его цитотоксического действия остаются предметом дискуссий. Цитотоксичность DOX обусловлена не одним ключевым механизмом, а их совокупностью: (1) интеркаляцией в ДНК и образованием аддуктов, (2) «отравлением» топоизомеразы II (TopII), (3) образованием свободных радикалов и развитием окислительного стресса и (4) повреждением мембран вследствие нарушения метаболизма сфинголипидов. Многие прежние обзоры цитотоксичности DOX основаны на применении сверхклинических концентраций; в некоторых из них также рассматривалась зависимость этих механизмов от концентрации. Кроме того, в большинстве обзоров недостаточно внимания уделено временной зависимости описанных процессов. Цель настоящего обзора — обобщить современные представления о зависимости механизмов действия DOX от его концентрации и времени воздействия при концентрациях, соответствующих клиническим условиям. Особое внимание уделено действию DOX на клетки рака молочной железы, поскольку этот препарат широко применяют для лечения данного заболевания. Обзор позволяет понять механизмы действия DOX при концентрациях, достигаемых у пациентов, и оценить вклад каждого из них.