Генная терапия валоктокогеном роксапарвовеком при гемофилии А

Введение: Валоктокоген роксапарвовек (AAV5-hFVIII-SQ) — вектор для генной терапии на основе аденоассоциированного вируса 5-го типа (AAV5), содержащий комплементарную ДНК фактора свертывания крови VIII под контролем промотора, специфичного для печени. Эффективность и безопасность этой терапии ранее оценивали у мужчин с тяжёлой гемофилией А в исследовании фазы 1–2 с последовательным повышением дозы.

Методы: Мы провели открытое многоцентровое исследование фазы 3 в одной группе для оценки эффективности и безопасности валоктокогена роксапарвовека у мужчин с тяжёлой гемофилией А, определяемой как уровень фактора VIII не выше 1 МЕ/дл. Участники в возрасте не менее 18 лет, у которых не было антител к AAV5 до начала лечения или анамнеза ингибиторов фактора VIII и которые получали профилактику концентратом фактора VIII, однократно получили валоктокоген роксапарвовек в дозе 6×10¹³ векторных геномов на килограмм массы тела. Первичной конечной точкой было изменение активности фактора VIII относительно исходного уровня на 49–52-й неделях после инфузии, измеренной хромогенным субстратным методом. Вторичные конечные точки включали изменение годового потребления концентрата фактора VIII и частоты кровотечений. Безопасность оценивали по нежелательным явлениям и результатам лабораторных анализов.

Результаты: Всего инфузию получили 134 участника; наблюдение продолжалось более 51 недели. Среди 132 участников без ВИЧ средняя активность фактора VIII на 49–52-й неделях увеличилась на 41,9 МЕ/дл (95% ДИ 34,1–49,7; p<0,001; медиана изменения — 22,9 МЕ/дл; межквартильный размах — 10,9–61,3). Среди 112 участников, включённых в проспективное неинтервенционное исследование, после инфузии среднегодовое потребление концентрата фактора VIII и частота кровотечений, требовавших лечения, после 4-й недели снизились соответственно на 98,6% и 83,8% (p<0,001 для обоих сравнений). У всех участников возникло как минимум одно нежелательное явление; о серьёзных нежелательных явлениях сообщили 22 из 134 участников (16,4%). Повышение активности аланинаминотрансферазы возникло у 115 из 134 участников (85,8%); его контролировали с помощью иммуносупрессивной терапии. Другими наиболее частыми нежелательными явлениями были головная боль (38,1%), тошнота (37,3%) и повышение активности аспартатаминотрансферазы (35,1%). Ни у одного участника не образовались ингибиторы фактора VIII и не возник тромбоз.

Выводы: У пациентов с тяжёлой гемофилией А лечение валоктокогеном роксапарвовеком обеспечивало выработку собственного фактора VIII и значительно снижало частоту кровотечений и потребность в концентрате фактора VIII по сравнению с профилактическим введением концентрата. Финансирование — BioMarin Pharmaceutical; номер исследования GENEr8-1 в ClinicalTrials.gov — NCT03370913.