Ингибиторы Toll-подобного рецептора 4 (TLR4): современное состояние исследований и перспективы

Toll-подобный рецептор 4 (TLR4), представитель семейства Toll-подобных рецепторов, участвует во врождённом иммунитете и опосредует воспалительные реакции, распознавая липополисахарид (ЛПС), или бактериальные эндотоксины. Гиперактивация TLR4 стимулирует выработку различных провоспалительных факторов, связанных с развитием целого ряда заболеваний, включая сепсис, эндотоксемию, острое повреждение лёгких, ревматоидный артрит и сердечно-сосудистые заболевания. Противовоспалительный потенциал ингибиторов TLR4 подтверждён. В этом обзоре рассматриваются ингибиторы TLR4, способные непосредственно связываться с TLR4 или комплексом TLR4/MD2, а также кратко описываются соединения, подавляющие экспрессию TLR4. Основное внимание уделено возможным механизмам связывания ингибиторов с TLR4 или комплексом TLR4/MD2. Три соединения, воздействующие на TLR4, достигли стадии клинических исследований, однако разработка двух из них была прекращена из-за низкой эффективности. Поэтому основным направлением создания ингибиторов TLR4 остаётся поиск эффективных низкомолекулярных соединений. При обобщении результатов молекулярно-динамического моделирования и молекулярного докинга установлено, что остаток Arg241 TLR4 и остатки Tyr102, Ser120 и Lys122 MD2 участвуют в связывании антагонистических лигандов с комплексом TLR4/MD2; эти данные могут использоваться при разработке ингибиторов TLR4 на основе структуры мишени.