CAR-иммунотерапия рака: от CAR-T- и CAR-NK-клеток к терапии CAR-макрофагами

Адоптивная клеточная терапия с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR) достигла значительного прогресса: Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США одобрило пять видов CAR-T-терапии злокачественных заболеваний системы крови. Однако применение CAR-иммунотерапии при солидных опухолях значительно отстаёт. К основным препятствиям относятся производство CAR-T-клеток, отсутствие опухолеспецифических антигенов, недостаточная миграция CAR-T-клеток и их проникновение в опухоль, иммуносупрессивное микроокружение опухоли (TME), токсичность, связанная с лечением, и утрата экспрессии антигена. CAR-NK-клетки имеют ряд преимуществ перед CAR-T-клетками: их можно получать из существующих клеточных линий или аллогенных NK-клеток, несовместимых по главному комплексу гистосовместимости (ГКГС); они способны уничтожать раковые клетки как CAR-зависимым, так и CAR-независимым путём; кроме того, их применение связано с меньшей токсичностью, особенно с меньшим риском синдрома высвобождения цитокинов и нейротоксичности. Как минимум одно клиническое исследование показало эффективность и хорошую переносимость терапии CAR-NK-клетками. Макрофаги эффективно проникают в опухоль, играют важную роль в регуляции иммунного ответа и в большом количестве присутствуют в TME. Иммуносупрессивные макрофаги M2 фагоцитируют клетки-мишени не менее эффективно, чем провоспалительные макрофаги M1; кроме того, макрофаги M2 можно индуцированно перевести в фенотип M1. Поэтому CAR-макрофаги вызывают значительный интерес как средство иммунотерапии рака, способное преодолеть некоторые основные препятствия, связанные с CAR-T- и CAR-NK-терапией, особенно при солидных опухолях. Вместе с тем у CAR-NK-клеток и CAR-макрофагов есть собственные ограничения. В этом обзорном исследовании рассмотрены современное состояние и основные трудности CAR-T- и CAR-NK-терапии, а также структура CAR-макрофагов и передовые исследования по их созданию в качестве опухолеспецифических фагоцитов, антигенпрезентирующих клеток, стимуляторов иммунного ответа и модификаторов TME.