Ферроптоз дендритных клеток, опосредованный PPARG, ограничивает противоопухолевый иммунитет

Дендритные клетки (ДК) — антигенпредставляющие клетки иммунной системы, играющие ключевую роль в противоопухолевом иммунитете за счёт активации цитотоксических Т-клеток. Мы показали, что усиление ферроптоза — гибели клеток, опосредованной перекисным окислением липидов, — нарушает созревание ДК и их противоопухолевую функцию. Ферроптоз избирательно индуцируется в ДК ингибитором GPX4 RSL3, но не ингибитором SLC7A11 эрастином. Ферроптотические ДК утрачивают способность секретировать провоспалительные цитокины (TNF и IL6) и экспрессировать MHC класса I в ответ на сигнал созревания, подаваемый липополисахаридом. Кроме того, ферроптотические ДК не способны стимулировать CD8+ Т-клетки к продукции IFNG/IFNγ. Механистически за ферроптоз ДК, индуцированный RSL3, отвечает PPARG/PPARγ — ядерный рецептор, участвующий в регуляции липидного обмена. Генетическое подавление экспрессии PPARG восстанавливает созревание и функцию ДК. В моделях вакцин на основе ДК и иммуногенной гибели клеток мы также показали, что опосредованный PPARG ферроптоз ДК ограничивает противоопухолевый иммунитет у мышей. В совокупности эти данные свидетельствуют о ранее неизвестной роли ферроптотических ДК в формировании иммуносупрессивного микроокружения опухоли.