Влияние подкожного тирзепатида по сравнению с плацебо или семаглутидом на функцию панкреатических островков и чувствительность к инсулину у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа: многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами фазы 1

Введение: Тирзепатид, двойной агонист рецепторов инкретиновых гормонов GIP/GLP-1, демонстрирует выраженное снижение уровня глюкозы крови, позволяя многим пациентам с длительно существующим сахарным диабетом 2-го типа достигать нормогликемии. Мы стремились понять физиологические механизмы, лежащие в основе действия тирзепатида при сахарном диабете 2-го типа.

Методы: Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с параллельными группами фазы 1 было проведено в двух центрах в Германии. Критерии включения: возраст 20-74 года, сахарный диабет 2-го типа длительностью не менее 6 месяцев, лечение с помощью рекомендаций по образу жизни и стабильных доз метформина, с добавлением или без добавления еще одного стабильного препарата для приема внутрь с гипогликемическим действием в течение 3 месяцев до включения в исследование. По таблице рандомизации пациентов распределяли в соотношении 3:3:2 для еженедельного подкожного введения тирзепатида 15 мг, семаглутида 1 мг или плацебо. Показатели оценивали исходно и на последней неделе терапии (28-я неделя). Первичной конечной точкой было влияние тирзепатида по сравнению с плацебо на изменение диспозиционного индекса при клэмп-исследовании, объединяющего показатели секреции и чувствительности к инсулину, с исходного уровня до 28-й недели лечения; анализ проводили в фармакодинамической популяции, включавшей всех рандомизированных участников, получивших не менее одной дозы исследуемого препарата и имевших оцениваемые фармакодинамические данные. Безопасность анализировали в популяции безопасности, включавшей всех рандомизированных участников, получивших не менее одной дозы исследуемого препарата. Вторичными конечными точками были влияние тирзепатида по сравнению с семаглутидом на изменение диспозиционного индекса при клэмп-исследовании с исходного уровня до 28-й недели лечения, контроль гликемии, общую скорость секреции инсулина, значение M (чувствительность к инсулину), а также концентрации глюкагона натощак и после приема пищи. В число поисковых конечных точек входили изменения концентраций инсулина натощак и после приема пищи. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT03951753, и завершено.

Результаты: В период с 28 июня 2019 года по 8 апреля 2021 года был проведен скрининг 184 человек и включены 117 участников; все они вошли в популяцию безопасности (45 в группе тирзепатида 15 мг, 44 в группе семаглутида 1 мг и 28 в группе плацебо). Из-за прекращения участия и исключения данных по причине отсутствия или невозможности оценки в фармакодинамическую популяцию вошли по 39 пациентов в каждой группе лечения и 24 пациента в группе плацебо. На фоне тирзепатида диспозиционный индекс при клэмп-исследовании увеличился с исходного среднего значения по методу наименьших квадратов 0,3 pmol ml minkg (SE 0,03) на 1,9 pmol ml minkg (0,16) до 2,3 pmol ml minkg (SE 0,16) на 28-й неделе; на фоне плацебо диспозиционный индекс существенно не изменился по сравнению с исходным уровнем (среднее значение по методу наименьших квадратов исходно 0,4 pmol ml minkg [SE 0,04]; изменение от исходного уровня 0,0 pmol ml minkg [0,03]; среднее значение по методу наименьших квадратов на 28-й неделе 0,3 [SE 0,03]; расчетная разница лечения [тирзепатид против плацебо] 1,92 [95% ДИ 1,59-2,24]; p<0,0001). Улучшение диспозиционного индекса на фоне тирзепатида было значимо больше, чем на фоне семаглутида (расчетная разница лечения 0,84 pmol ml minkg [95% ДИ 0,46-1,21]). Этот результат отражал значимое улучшение как общей скорости секреции инсулина (расчетная разница лечения 102,09 pmol minm [51,84-152,33]), так и чувствительности к инсулину (расчетная разница лечения 1,52 mg minkg [0,53-2,52]) при применении тирзепатида по сравнению с семаглутидом. При тесте толерантности к пище тирзепатид значимо уменьшал колебания глюкозы (более низкие концентрации инсулина и глюкагона) по сравнению с плацебо, причем влияние на эти показатели было сильнее, чем у семаглутида. Профили безопасности тирзепатида и семаглутида были сходными; наиболее частыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные реакции (тошнота у 11 [24%], 13 [30%] и 7 [25%]; диарея у 9 [20%], 13 [30%] и 6 [21%]; рвота у 3 [7%], 5 [11%] и 1 [4%] пациентов при применении тирзепатида, семаглутида и плацебо соответственно). Смертельных исходов не было.-2-2-1-2-2-1-2-2-1-2-2-1-2-2-1-2-2-1-1-2-1-1

Выводы: Гипогликемический эффект тирзепатида, агониста рецепторов GIP/GLP-1, при сахарном диабете 2-го типа обусловлен одновременным улучшением ключевых звеньев патофизиологии заболевания: функции β-клеток, чувствительности к инсулину и секреции глюкагона. Эти эффекты были выраженными и помогают объяснить значительное снижение глюкозы, наблюдавшееся в исследованиях фазы 3.