Эффективность и безопасность нового двойного агониста рецепторов ГПП-1 и ГИП тирзепатида у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (SURPASS-1): двойное слепое, рандомизированное исследование фазы 3

Введение: Несмотря на достижения в лечении, многие пациенты с сахарным диабетом 2-го типа не достигают целей терапии; поэтому необходимы новые методы лечения. Целью было оценить эффективность, безопасность и переносимость нового двойного агониста рецепторов глюкозозависимого инсулинотропного полипептида и ГПП-1 тирзепатида в монотерапии по сравнению с плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, недостаточно контролируемым только диетой и физической активностью.

Методы: Проведено 40-недельное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3 (SURPASS-1) в 52 исследовательских центрах и больницах Индии, Японии, Мексики и США. В исследование включали взрослых участников (≥18 лет) с сахарным диабетом 2-го типа, недостаточно контролируемым только диетой и физической активностью, ранее не получавших инъекционную терапию по поводу диабета. Участников в соотношении 1:1:1:1 с помощью компьютерной генерации случайной последовательности распределяли на получение тирзепатида 1 раз в неделю в дозе 5, 10 или 15 мг либо плацебо. Все участники, исследователи и спонсор не знали о назначенном лечении. Первичной конечной точкой было среднее изменение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) от исходного уровня к 40-й неделе. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT03954834.

Результаты: С 3 июня 2019 года по 28 октября 2020 года из 705 человек, оцененных на соответствие критериям включения, 478 были рандомизированы: тирзепатид 5 мг (n=121 [25%]), тирзепатид 10 мг (n=121 [25%]), тирзепатид 15 мг (n=121 [25%]) или плацебо (n=115 [24%]). Исходный HbA1c составлял в среднем 7,9% (63 ммоль/моль), средний возраст — 54,1 года (SD 11,9), 231 (48%) участник были женщины, длительность диабета — 4,7 года, индекс массы тела — 31,9 кг/м2. 66 (14%) участников прекратили прием исследуемого препарата, 50 (10%) преждевременно завершили участие в исследовании. К 40-й неделе все дозы тирзепатида превосходили плацебо по изменению HbA1c от исходного уровня, глюкозы натощак, массы тела, а также по достижению целевых значений HbA1c менее 7,0% (<53 ммоль/моль) и менее 5,7% (<39 ммоль/моль). Средний HbA1c снизился от исходного уровня на 1,87% (20 ммоль/моль) при применении тирзепатида 5 мг, на 1,89% (21 ммоль/моль) при применении тирзепатида 10 мг и на 2,07% (23 ммоль/моль) при применении тирзепатида 15 мг, тогда как в группе плацебо он увеличился на 0,04% (+0,4 ммоль/моль); расчетная разница по сравнению с плацебо составила -1,91% (-21 ммоль/моль) для тирзепатида 5 мг, -1,93% (-21 ммоль/моль) для тирзепатида 10 мг и -2,11% (-23 ммоль/моль) для тирзепатида 15 мг (все p<0,0001). Целевого HbA1c менее 7,0% (<53 ммоль/моль) достигли больше участников в группах тирзепатида, чем в группе плацебо (87-92% против 20%), а уровня 6,5% и менее (≤48 ммоль/моль) — 81-86% против 10%; у 31-52% пациентов, получавших тирзепатид, по сравнению с 1% в группе плацебо HbA1c был менее 5,7% (<39 ммоль/моль). Тирзепатид вызывал дозозависимое снижение массы тела на 7,0-9,5 кг. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении тирзепатида были легкие или умеренные преходящие желудочно-кишечные реакции, включая тошноту (12-18% против 6%), диарею (12-14% против 8%) и рвоту (2-6% против 2%). Клинически значимой (<54 мг/дл [<3 ммоль/л]) или тяжелой гипогликемии при применении тирзепатида не зарегистрировано. В группе плацебо отмечен один летальный исход.

Выводы: Тирзепатид обеспечивал выраженное улучшение гликемического контроля и снижение массы тела без увеличения риска гипогликемии. Профиль безопасности соответствовал таковому у агонистов рецепторов ГПП-1, что указывает на потенциальную возможность применения тирзепатида в монотерапии сахарного диабета 2-го типа.