Тирзепатид по сравнению с инсулином гларгин у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и повышенным сердечно-сосудистым риском (SURPASS-4): рандомизированное открытое многоцентровое исследование фазы 3 с параллельными группами

Введение: Оценивали эффективность и безопасность, с особым вниманием к сердечно-сосудистой безопасности, нового двойного агониста рецепторов GIP и GLP-1 тирзепатида по сравнению с инсулином гларгин у взрослых с сахарным диабетом 2-го типа и высоким сердечно-сосудистым риском, у которых не удавалось добиться контроля на пероральных сахароснижающих препаратах.

Методы: Это открытое исследование фазы 3 с параллельными группами проведено в 187 центрах 14 стран на пяти континентах. В исследование включали пациентов 18 лет и старше с сахарным диабетом 2-го типа, получавших любую комбинацию метформина, сульфонилмочевины или ингибитора натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, исходным уровнем гликированного гемоглобина (HbA1c) 7,5–10,5% (58–91 ммоль/моль), индексом массы тела 25 кг/м2 и выше, а также с установленным сердечно-сосудистым заболеванием или высоким риском сердечно-сосудистых событий. Участников в соотношении 1:1:1:3 рандомизировали с помощью интерактивной веб-системы в группы подкожного введения тирзепатида 1 раз в неделю (5 мг, 10 мг или 15 мг) либо гларгина (100 Ед/мл), дозу которого титровали до достижения глюкозы натощак менее 100 мг/дл. Первичной конечной точкой была не меньшая эффективность (порог не меньшей эффективности 0,3%) тирзепатида в дозе 10 мг или 15 мг, или обеих доз, по сравнению с гларгином по изменению HbA1c от исходного уровня к 52-й неделе. Все участники получали лечение не менее 52 недель; лечение продолжали максимально до 104 недель или до завершения исследования для сбора и экспертной оценки крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE). Показатели безопасности оценивали на протяжении всего периода исследования. Исследование зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT03730662.

Результаты: Набор пациентов проводили с 20 ноября 2018 года по 30 декабря 2019 года. Скрининг прошли 3045 участников, 2002 были рандомизированы на тирзепатид или гларгин. Как минимум одну дозу получили 1995 участников: тирзепатид 5 мг (n=329, 17%), 10 мг (n=328, 16%) или 15 мг (n=338, 17%), либо гларгин (n=1000, 50%); они вошли в модифицированную популяцию intention-to-treat. К 52-й неделе среднее снижение HbA1c на фоне тирзепатида составило -2,43% (SD 0,05) в дозе 10 мг и -2,58% (0,05) в дозе 15 мг, тогда как на фоне гларгина — -1,44% (0,03). Расчетная разница лечения по сравнению с гларгином составила -0,99% (скорректированный с учетом множественности 97,5% ДИ от -1,13 до -0,86) для тирзепатида 10 мг и -1,14% (от -1,28 до -1,00) для 15 мг; критерий не меньшей эффективности 0,3% был выполнен для обеих доз. Тошнота (12–23%), диарея (13–22%), снижение аппетита (9–11%) и рвота (5–9%) на фоне тирзепатида встречались чаще, чем на фоне гларгина (соответственно 2%, 4%, <1% и 2%); большинство случаев были легкими или умеренными и возникали на этапе повышения дозы. Доля участников с гипогликемией (глюкоза <54 мг/дл или тяжелая) была ниже при применении тирзепатида (6–9%), чем гларгина (19%), особенно у пациентов, не получавших сульфонилмочевину (тирзепатид 1–3% против гларгина 16%). Экспертно подтвержденные события MACE-4 (сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, инсульт, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии) возникли у 109 участников и не чаще наблюдались на фоне тирзепатида, чем гларгина (отношение рисков 0,74, 95% ДИ 0,51–1,08). За время исследования умерли 60 пациентов (n=25 [3%] в группе тирзепатида; n=35 [4%] в группе гларгина).

Выводы: У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и повышенным сердечно-сосудистым риском тирзепатид по сравнению с гларгином обеспечивал более выраженное и клинически значимое снижение HbA1c к 52-й неделе при меньшей частоте гипогликемии. Применение тирзепатида не было связано с избыточным сердечно-сосудистым риском.