Два рандомизированных исследования фазы 3 адуканумаба при болезни Альцгеймера на ранней стадии

Введение: Болезнь Альцгеймера — прогрессирующее, необратимое и смертельное заболевание; считается, что накопление бета-амилоида играет ключевую роль в его патогенезе. Адуканумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, направленное против растворимых и нерастворимых агрегированных форм бета-амилоида.

Цель: Оценить эффективность и безопасность адуканумаба при болезни Альцгеймера на ранней стадии.

Дизайн: EMERGE и ENGAGE — два международных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследования фазы 3 адуканумаба у пациентов с болезнью Альцгеймера на ранней стадии.

Место проведения: Исследования проводились в 348 медицинских центрах 20 стран.

Участники: В исследования включили 1638 пациентов в EMERGE и 1647 пациентов в ENGAGE в возрасте 50–85 лет с подтверждённой амилоидной патологией, соответствовавших клиническим критериям лёгких когнитивных нарушений вследствие болезни Альцгеймера или деменции лёгкой степени при болезни Альцгеймера; 1812 участников (55,2%) завершили исследование.

Вмешательство: Участников в соотношении 1:1:1 случайным образом распределили для получения адуканумаба в низкой дозе (целевая доза 3 или 6 мг/кг), высокой дозе (целевая доза 10 мг/кг) или плацебо в виде внутривенных инфузий один раз в 4 недели в течение 76 недель.

Оценка: Первичной конечной точкой было изменение по сравнению с исходным уровнем к 78-й неделе по шкале суммарной оценки по разделам Clinical Dementia Rating (CDR-SB) — интегральной шкале, оценивающей функциональное состояние и когнитивные функции. Дополнительно оценивали безопасность, вторичные и третичные клинические исходы, отражающие когнитивные функции, функциональное состояние и поведение, а также биомаркерные конечные точки.

Результаты: Исследования EMERGE и ENGAGE были остановлены после анализа бесперспективности, выполненного на объединённых данных примерно первых 50% включённых пациентов. Последующий анализ эффективности включал данные более крупного набора, собранного до объявления бесперспективности, и проводился в соответствии с заранее определённым статистическим планом. Первичная конечная точка была достигнута в EMERGE: различие между высокой дозой адуканумаба и плацебо составило −0,39 (95% ДИ от −0,69 до −0,09; p=0,012; снижение на 22%), но не в ENGAGE: 0,03 (95% ДИ от −0,26 до 0,33; p=0,833; увеличение на 2%). Результаты биомаркерных подисследований подтвердили связывание препарата с мишенью и дозозависимое снижение маркеров патофизиологии болезни Альцгеймера. Наиболее частым нежелательным явлением были амилоид-ассоциированные изменения на МРТ с отёком.

Выводы: В EMERGE было выявлено статистически значимое изменение по всем четырём первичным и вторичным клиническим конечным точкам. В ENGAGE первичная и вторичные конечные точки достигнуты не были. В обоих исследованиях наблюдалось дозо- и времязависимое снижение маркеров патофизиологии болезни Альцгеймера.